索吡溴铵的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种索吡溴铵的制备方法。所述的索吡溴铵的制备方法，包括以下步骤：制备得到(R)

【技术实现步骤摘要】
索吡溴铵的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种索吡溴铵的制备方法。

技术介绍

[0002]索吡溴铵，化学名为：(2R,3'R)
‑
3'
‑
(2
‑
环戊基
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基乙酰基)
‑
1'
‑
(乙氧基羰基甲基)
‑
1'
‑
甲基吡咯烷鎓溴化物。由下式A表示：
[0003][0004]在索吡溴铵的2
‑
和3'
‑
位置中的每一处的立体化学被鉴定为R
‑
构型，但在1'
‑
位置处季氮的立体化学未被鉴定。
[0005]更具体地，索吡溴铵是由下式(A
‑
1)表示的(2R,3'R,1'R)
‑
3'
‑
(2
‑
环戊基
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基乙酰基)
‑
1'
‑
(乙氧基羰基甲基)
‑
1'
‑
甲基吡咯烷鎓溴化物：
[0006][0007]和由下式(A
‑
2)表示的(2R,3'R,1'S)
‑
3'
‑
(2
‑
环戊基
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基乙酰基)
‑
1'
‑
(乙氧基羰基甲基)
‑
1'
‑
甲基吡咯烷鎓溴化物，本专利技术的说明书其他地方的1'R
‑
非对映异构体也被称为“化合物(A
‑
1)”：
[0008][0009]组成的混合物，本专利技术的说明书其他地方的1'S
‑
非对映异构体被称为“化合物(A
‑
2)”。
[0010]索吡溴铵是已知的可用于多汗症的治疗型处理的抗胆碱能剂，其被归类为可抑制
神经递质乙酰胆碱作用的抗胆碱能药物。乙酰胆碱被认为通过与汗腺的毒蕈碱受体结合而引起出汗。索吡溴铵通过与内分泌汗腺中引起多汗症的毒蕈碱受体结合而抑制乙酰胆碱的结合，从而减少汗腺分泌。
[0011]在期刊Pharmazie(2006),61(2),90
‑
96(Preparation and biological effects of pure stereoisomeric novel soft anticholinergics)，专利WO2007/05897公开了化合物(A)、(A
‑
1)和(A
‑
2)的制备方法。虽然其描述的方法可以分离纯化A
‑
1和A
‑
2，但纯度较低而且收率较低，而且没有对性质和晶型进行深入研究。专利WO2018026869A1公开甘草聚合物的制备方法和使用方法，虽然以上现有技术均公开了在乙腈中进行((2R,3'R)
‑
3'
‑
(2
‑
环戊基
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基乙酰氧基)
‑
1'
‑
甲基吡咯烷与溴乙酸甲酯的N
‑
烷基化反应、然后将得到的粗制化合物(A)的二氯甲烷溶液加入乙醚以得到沉淀物的方法，但是其纯度较低，副产物较多，晶型不稳定，并且制备方法包括重复三次获得沉淀物的步骤，这样的合成方法难以应用于工业上，并且其中使用的二氯甲烷和乙醚不是工业上优选的溶剂。
[0012]依现有技术，控制N
‑
1'
‑
位置的立体选择性较为困难，所以得到的索吡溴铵为化合物(A)，即一对非对映异构体(差向异构体)。而且分离化合物(A
‑
1)和(A
‑
2)的方法主要为普通柱层析法，实现工业化生产困难，且产率极低。专利CN114008023A公开了一种索吡溴铵的晶型及其制备方法，通过优化重结晶工艺，将化合物(A
‑
1)和(A
‑
2)的比例控制在1:2
‑
1:3，获得物理化学稳定的晶型，作为药物的药用物质具有优异的性能，但难以实现工业化生产，并且该方法合成步骤繁琐，尤其是拆分DL
‑
环戊基扁桃酸时，使用两种拆分剂会使收率较低；同时，在精制步骤中用到乙腈这一毒性较大的溶剂为精制溶剂，容易造成毒性溶剂残留，并且对环境不友好，不符合绿色化学的要求。
[0013]因此，寻找一种简单高效、环境友好的合成方法以实现索吡溴铵的工业化合成方法是非常有必要的。

技术实现思路

[0014]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种索吡溴铵的制备方法，步骤简单，避免了毒性溶剂的使用，降低环境污染的同时提高了收率，适合于工业化生产，具有较高的经济效益和现实意义。
[0015]本专利技术所述的索吡溴铵的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)在(R/S)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸中加入溶剂A加热溶解，继续加入L
‑
酪氨酸甲酯，加热回流1h～3h，过滤浓缩后得到的滤液酸化至pH＝1～2，冷却至室温，萃取后的有机相进行后处理，得到粗制的(R)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸，继续将重复上述步骤，直至光学纯度(ee)不小于99.5％，得到(R)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸，即为化合物I；其中优选的加入的L
‑
酪氨酸甲酯分批加入，此步骤中的过滤浓缩后的滤液因状态为黄色油状物，需要对其进行进一步的溶解后再加热，均为实现其更高纯度的操作进行；
[0017](2)在惰性气体保护下，将化合物I溶于溶剂B，在0℃～5℃下加入1,1'
‑
羰基二咪唑反应，得到混合液a；将(R)
‑1‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇溶于溶剂B，在40℃～45℃加入叔丁醇钠反应，得到反应液b；将混合液a滴入混合液b中反应，至TLC检测反应反应物点消失，冷却至室温，经后处理，得到(R)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸
‑
(R)
‑1‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇配合物，记为化合物Ⅱ；
[0018](3)将化合物Ⅱ溶于溶剂C，加入溴乙酸乙酯，在50℃～55℃下反应1.5h～2h，冷却至室温，得到的固体洗涤干燥，得到粗品化合物Ⅲ；
[0019](4)对粗品化合物Ⅲ进行精制，得到索吡溴铵；
[0020](5)利用柱层析对索吡溴铵分离纯化，得到高纯度A
‑
1与A
‑
2。
[0021]步骤(1)的后处理为采本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种索吡溴铵的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)在(R/S)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸中加入溶剂A加热溶解，继续加入L
‑
酪氨酸甲酯，加热回流1h～3h，过滤浓缩后得到的滤液酸化至pH＝1～2，冷却至室温，萃取后的有机相进行后处理，得到粗制的(R)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸，继续将重复上述步骤，直至光学纯度不小于99.5％，得到(R)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸，即为化合物I；(2)在惰性气体保护下，将化合物I溶于溶剂B，在0℃～5℃下加入1,1'
‑
羰基二咪唑反应，得到混合液a；将(R)
‑1‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇溶于溶剂B，在40℃～45℃加入叔丁醇钠反应，得到反应液b；将混合液a滴入混合液b中反应，至TLC检测反应反应物点消失，冷却至室温，经后处理，得到(R)
‑
α
‑
环戊基扁桃酸
‑
(R)
‑1‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇配合物，记为化合物Ⅱ；(3)将化合物Ⅱ溶于溶剂C，加入溴乙酸乙酯，在50℃～55℃下反应1.5h～2h，冷却至室温，得到的固体洗涤干燥，得到粗品化合物Ⅲ；(4)对粗品化合物Ⅲ进行精制，得到索吡溴铵；(5)利用柱层析对索吡溴铵分离纯化，得到高纯度A
‑
1与A
‑
2。2.根据权利要求1所述的索吡溴铵的制备方法，其特征在于：步骤(1)的后处理为采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩；溶剂A为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的索吡溴铵的制备方法，其特征在于：步骤(2)的后处理为加水稀释，调节pH至1～2，分液后水层调节pH至9～10，然后用乙酸乙酷萃取，减压浓缩；溶剂B为苯、甲苯中的一种或两种混合。4.根据权利要求1所述的索吡溴铵的制备方法，其特征在于：步骤(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑向楠，董旭，张建勇，常国梁，杨学谦，张涛，李宗涛，刘印，任中强，
申请(专利权)人：山东齐都药业有限公司，
类型：发明
国别省市：