7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式制造技术

本公开文本涉及一种呈结晶形式2的作为无水物的式(1)的化合物，其特征在于具有展示在约9.5、11.8、14.1、14.6、17.7和18.5处的表示为度2θ角的峰的粉末X射线衍射图；及其固体形式。本公开文本还涉及其制备方法以及包含它的药物和药物组合物。本公开文本进一步涉及式(1)的化合物的无水结晶形式2，其用作药物、更特别地用于治疗癌症。特别地用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸衍生物的结晶形式
[0001]本文提供了呈结晶形式2的作为无水物的6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
‑1‑
(3
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
‑
二氢
‑
7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸(下文称为式(1)的化合物)。本文还提供了其制备方法以及用作药物、特别是用于治疗癌症的此无水结晶形式2。
[0002]下文描绘的式(1)的化合物是一种选择性雌激素受体降解剂(SERD)，其具有雌激素受体拮抗剂特性并促进雌激素受体的蛋白酶体降解。它尤其可以用作抗癌剂。在申请WO 2017/140669中公开了呈无定形形式的此化合物。
[0003][0004]除了其药物功效之外，药物活性剂还必须符合多种其他要求。例如，它在各种环境条件下的稳定性、它在药物制剂生产期间的稳定性或它在最终药物组合物中的稳定性。另外，当药物活性剂用于制备药物组合物时，它应当尽可能地纯，并且在各种环境条件下必须保证其长期储存稳定性。例如，这降低或避免了药物中活性物质的含量小于规定含量的风险。
[0005]通常，呈无定形形式的式(1)的化合物对于工业规模的处理不是最佳的，因为它需要在冷藏条件下储存以保持其随时间的稳定性。
[0006]因此，需要提供某种形式的式(1)的化合物，所述形式是至少在温度和压力的环境条件下在热力学上最稳定的形式并且允许其工业规模的使用和储存。
[0007]此外，药物活性剂应当仅具有轻微吸湿性。实际上，由于水的吸收引起的重量增加，吸潮减少了药物活性剂的量。通常，趋向于吸潮的药物组合物必须在储存期间防潮，例如通过添加合适的干燥剂或通过将药物储存在防潮的环境中。
[0008]还需要提供某种形式的式(1)的化合物，所述形式展示低吸湿性并且不需要添加干燥剂或施加剧烈储存条件。
[0009]此外，定义明确的结晶形式的可用性允许通过重结晶纯化原料药。
[0010]本公开文本涉及一种满足上述重要特征的式(1)的化合物的稳定结晶形式。
[0011]本文提供了一种呈结晶形式2的作为无水物的新颖的6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
‑1‑
(3
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸，其特征在于具有展示在约9.5、11.8、14.1、14.6、17.7和18.5(每次
±
0.2)处的表示为度2θ角的峰的粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图任选地进一步显示以下在约15.5、15.9、16.6和22.2(每次
±
0.2)处的表示为度2θ角的峰；任选地其特征还在于基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。
[0012]本文还提供了一种固体形式，其为式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0013]本文进一步提供了用于制备式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法。
[0014]本文还提供了包含式(1)的化合物的无水结晶形式2的药物、以及包含式(1)的化合物的无水结晶形式2和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0015]在一个具体实施方案中，在所述药物组合物中，所述无水结晶形式2是基本上纯的，并且基本上不含替代形式。
[0016]在另一个具体实施方案中，在所述药物组合物中，所述无水结晶形式2按重量计占所有形式的至少90％。
[0017]如本文所用，术语“基本上纯的”意指结晶形式含有按重量计至少90％、优选地至少95％、更优选地至少97％、最优选地至少99％的所指示结晶形式。可替代地，应理解“基本上纯的”意指结晶形式含有按重量计小于10％、优选地小于5％、更优选地小于3％、最优选地小于1％的杂质，包括其他多晶形式、溶剂化形式或无定形形式。
[0018]本文进一步公开了式(1)的化合物的无水结晶形式2，其用作药物，用作雌激素受体的抑制剂和降解剂，以及用于治疗涉及雌激素受体的各种疾病、更特别地癌症。
[0019]本文进一步公开了式(1)的化合物的无水结晶形式2用于制造治疗涉及抑制和降解雌激素受体的疾病用的药物的用途。
[0020]本文进一步公开了式(1)的化合物的无水结晶形式2用于制造治疗癌症用的药物的用途。
[0021]本文进一步公开了治疗涉及抑制和降解雌激素受体的疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0022]本文进一步公开了治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者、特别是人给予治疗有效量的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0023]如本文所用，除非另有说明，否则术语“环境温度”或“室温”是指范围从18℃至25℃的温度。
附图说明
[0024]图1是在室温下测量的6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
‑1‑
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸的稳定无水结晶形式2的X射线粉末图。
[0025]图2是6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
‑1‑
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氟丙基)吡咯烷
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基]氧基苯基]‑
8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸的稳定无水结晶形式2的热谱图。
[0026]图3是在25℃下测量的6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
‑1‑
(3
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
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甲酸的稳定无水结晶形式2的动态蒸气吸附(DVS)等温线图(吸附步骤)。
[0027]图4是在室温下测量的6
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(2,4
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二氯苯基)
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[4<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种作为式(1)的化合物的形式2的无水结晶形式其特征在于具有展示在约9.5、11.8、14.1、14.6、17.7和18.5处的表示为度2θ角的峰的粉末X射线衍射图。2.根据权利要求1所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2，其具有包含在约9.5处的表示为度2θ角的峰的粉末X射线衍射图。3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2，其还显示以下在约15.5、15.9、16.6和22.2处的表示为度2θ角的峰，任选地其特征还在于基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2，其中差示扫描量热法DSC显示在约204℃起始点处的熔融吸热，任选地其特征还在于基本上如图2所示的热谱图。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2，其特征在于基于所述结晶形式2无水物的重量显示小于0.2重量％、特别是小于0.1重量％的增重，如在约25℃的温度下在从0％至95％相对湿度的范围内通过动态蒸气吸附(DVS)确定的；任选地其特征还在于基本上如图3所示的DVS等温线图。6.一种固体形式，其为根据权利要求1至5中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2。7.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法，其包括至少以下步骤：1)在范围从18℃至80℃的设定温度下，将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解在任选地与水混合的选自醇、酮、乙酸酯、醚和乙腈的溶剂中；2)让步骤1)中获得的溶液在与步骤1)中设定的温度相同的温度下几乎完全蒸发；3)分离步骤2)中形成的式(1)的化合物的无水结晶形式2。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、甲醇/水混合物、乙醇、乙醇/水混合物、2
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丙醇、1
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丙醇、1
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丙醇/水混合物、1
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丁醇、1
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丁醇/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、2
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丁酮、2
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丁酮/水混合物、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮/水混合物、乙酸甲酯、乙酸甲酯/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、乙酸异丙酯、乙酸异丙酯/水混合物、乙酸异丁酯、乙酸异丁酯/水混合物、乙腈和甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中步骤1)和步骤2)的所述设定温度选自从20℃至80℃或甚至从25℃至80℃的温度范围。10.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法，其包括至少以下步骤：1)在为室温的设定温度下，将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解或悬浮在选自醇、酮、乙酸酯、醚和乙腈的溶剂中；2)任选地通过在范围从60℃至80℃的设定温度下加热、搅拌和过滤所述溶液或悬浮液来纯化步骤1)中获得的溶液或悬浮液；3)在范围从60℃至80℃的设定温度下加热步骤1)中或步骤2)中获得的溶液或悬浮液；4)将步骤2)中获得的溶液或悬浮液冷...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：