本发明专利技术公开了一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法，本发明专利技术所述的方法包括在(1R,2R)
【技术实现步骤摘要】
一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法
[0001]本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种盐酸维纳卡兰的制备方法，属于化学合成领域。
技术介绍
[0002]维纳卡兰是一种新型的心房选择性Ⅲ类抗心律失常药物。由加拿大Cardionme Pharma制药公司与美国Astellas Pharma制药公司共同研发，作用机制是在心房颤动的发作期选择性的阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动做电位时程，降低发生心律失常的危险。盐酸维纳卡兰的结构如下：
[0003][0004]从现有的临床数据看，在转复新近发生的心房颤动上其显示良好的有效性与安全性，疗效好于胺碘酮，临床上由于治疗心房纤维性颤动，显示了良好的药用前景。但是，目前关于维纳卡兰及中间体的合成路线的报道较少，其主要采用的合成路线如下：
[0005]首先形成中间体(R)
‑
(+)
‑2‑
乙酰氧基丁二酸酐B：
[0006][0007]原料C再经过酰基化、还原、成盐反应，得到盐酸维纳卡兰原料药，如下反应路线所示：
[0008][0009]上述反应路线中，STEP2实际包含两步反应，如下反应式所示：STEP2
‑
1酸酐B进攻
中间体C的氨基，生成过渡态I和II；STEP2
‑
2：在化合物C全部转化为I和II后，加入酰氯，关环生成化合物D：
[0010][0011]经试验发现，在上述反应中，如未添加催化剂，则化合物C即使长时间加热，亦难以反应完全，影响反应的收率及纯化；更重要的是：由于化合物D中存在多个手性杂质，同时化合物D为油状物，无法通过重结晶提纯，尤其RRS异构体，化学性质与主成分相近，通过工艺中的成盐、重结晶等步骤很难降至参比制剂的水平(参比制剂中RRS异构体含量≤0.12％)，故在合成中通过优化反应条件，降低RRS异构体含量显得至关重要，本专利申请的专利技术人在研发过程中，采用专利CN105294530B中的反应条件，发现原料化合物C有7.5％的残余，即使提高温度，原料C仍然有残余；所得的化合物D纯度也只有90～94％，且化合物D的RRS异构体偏多为0.4
‑
0.5％。
[0012]化合物D及其异构体(RRS)异构体的结构如下所示：
[0013][0014]作为活性药物化合物维纳卡兰或者其中间体，通常期望药物分子是单一构型。研究发现，即使是商购的原研公司的维纳卡兰参比制剂，仍然含有高达0.12％的维纳卡兰RRS异构体。如在反应中不对异构体(RRS)的生成加以抑制，则成盐并多次重结晶后，产品中的异构体(RRS)占比依然高于参比制剂。且由于化合物C的价格昂贵，提高其转化率则意味着成本的降低；提高产品的市场竞争力。因此，本领域需要开发新的合成工艺以提高化合物C的转化率并降低维纳卡兰中间体D的异构体(RRS)的比例。
技术实现思路
[0015]本专利技术的目的在于提供一种合成盐酸维纳卡兰的改进方法，该方法可以使原料化合物C完全转化成过渡态(残余≤0.50％)，且使化合物D的异构体(RRS)比例降低至0.2％及以下。
[0016]为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：
[0017]一种改进的维纳卡兰的合成方法，包括以下步骤：
[0018]STEP2
‑
1：将化合物C溶于有机溶剂，溶清后降温至第一温度，加入有机碱和化合物
B，保持第一温度下反应直至化合物C反应完全；
[0019]其中，化合物C为：或其盐酸盐；
[0020]化合物B为：
[0021]优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷；
[0022]和/或，所述的第一温度为
‑
10
±
5℃，优选地，为
‑5±
5℃；
[0023]和/或，所述的有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；
[0024]和/或，化合物B的加入方法为分批加入。
[0025]和/或，当所述化合物C为游离态时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.05～0.06:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.06～0.07:1。
[0026]和/或，当所述化合物C为盐酸盐时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.35～0.38:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.40～0.43:1。
[0027]一种改进的维纳卡兰的合成方法，还包括以下步骤：
[0028]STEP2
‑
2：在所述SETP2
‑
1反应完成后的反应液中，加入乙酰氯，升温至25
±
5℃。
[0029]一种改进的维纳卡兰的合成方法，包括以下步骤：
[0030](1)STEP1：将乙酰氯与化合物A(D
‑
苹果酸)反应，生成中间体B；
[0031](2)STEP2
‑
1：将化合物C溶于有机溶剂，溶清后降温至第一温度，加入有机碱和化合物B，保持第一温度下反应直至化合物C反应完全；
[0032]STEP2
‑
2：在所述SETP2
‑
1反应完成后的反应液中，加入乙酰氯，升温至25
±
5℃。
[0033](3)将化合物D与还原剂加入到溶剂中，于
‑
5～65℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物E；优选地，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；优选地，所述的溶剂为四氢呋喃；
[0034](4)将化合物E加入到盐酸/甲醇溶液中，成盐反应3～36小时，得到化合物F的盐酸盐，即维纳卡兰盐酸盐；
[0035]优选的，在STEP2
‑
1中，所述有机溶剂为二氯甲烷；
[0036]和/或，所述的第一温度为
‑
10
±
5℃，优选地，为
‑5±
5℃；
[0037]和/或，所述的有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；
[0038]和/或，化合物B的加入方法为分批加入；
[0039]和/或，当所述化合物C为游离态时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.05～0.06:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.06～0.07:1；
[0040]和/或，当所述化合物C为盐酸盐时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.35～0.38:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.40～0.43:1。
[0041]本专利技术的有益效果如下：
[0042](1)在STEP2
‑
1中，选用有机碱作为催化剂，能够使原料(1R,2R)
‑2‑
(3,4
‑
二甲氧基苯乙氧基)环己基
‑1‑
胺或其盐酸盐即化合物C得到彻底转化，提高了反应转化率。
[0043](2)STEP2
‑
2的关环温度为25
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法，包括以下步骤：STEP2
‑
1：将化合物C溶于有机溶剂，溶清后降温至第一温度，加入有机碱和化合物B，保持第一温度下反应直至化合物C反应完全，其中，化合物C为：或其盐酸盐；化合物B为：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为选自二氯甲烷；和/或，所述的第一温度为
‑
10
±
5℃，优选地，为
‑5±
5℃；和/或，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种或两种；和/或，化合物B的加入方法为分批加入；和/或，当所述化合物C为游离态时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.05～0.06:1；所述二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.06～0.07:1；和/或，当所述化合物C为盐酸盐时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.35～0.38:1；所述二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.40～0.43:1。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：STEP2
‑
2：在所述SETP2
‑
1反应完成后的反应液中，加入乙酰氯，升温至25
±
5℃。4.一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法，包括以下步骤：(1)STEP1：将乙酰氯与D
‑
苹果酸反应，生成中间体B；(2)SETP2
‑<...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小林，吴小澍，吴立明，王智勇，梁屹，王珊珊，
申请(专利权)人：上海旭东海普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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