格隆溴铵的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了格隆溴铵原料药的合成工艺，该合成工艺以二氢吡喃类化合物对a

【技术实现步骤摘要】
格隆溴铵的合成工艺


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，尤其是涉及格隆溴铵原料药的合成工艺。

技术介绍

[0002]格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)是一种季铵类抗毒蕈碱型胆碱药物，于1982年在美国上市。该药物自上市以来先后被制成片剂、注射剂等剂型，适用于十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃炎分泌过多以及麻醉手术腺体分泌管理的临床治疗。近年来，随着国内医药事业的持续发展，临床医生对于格隆溴铵的临床优势愈发关注，国内对于格隆溴铵的临床需求也日益凸显。
[0003]而传统合成格隆溴铵的方法或工艺一般是以a
‑
环戊基扁桃酸为起始原料，先进行酯化反应生成a
‑
环戊基扁桃酸甲酯，再在正庚烷溶剂中，采用金属钠或氢化钠作为碱，与1
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇进行酯交换反应，得中间体产物，经纯化后，在乙酸乙酯溶剂中与溴甲烷进行季铵化反应，制得格隆溴铵粗品，最后经丁酮和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，制得精制品格隆溴铵。
[0004]由于酯交换反应中使用的金属钠或氢化钠，属于易燃易爆物，容易造成安全隐患，反应过程不可控，且传统的合成工艺制备的格隆溴铵收率较低，因此，亟需一种易操作、污染小、工艺可控、收率高、适宜工业化生产的格隆溴铵原料药的合成工艺，由此制备满足需求的格隆溴铵。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供了格隆溴铵原料药的合成工艺，以二氢吡喃类化合物对a
‑
环戊基扁桃酸类化合物进行羟基保护，再进行酯化反应，然后去保护基，最后经季铵化反应得到格隆溴铵。本专利技术提供的工艺反应条件温和，无需引入大量助剂和溶剂，避免使用金属钠或氢化钠，符合绿色化学原则，同时能够以较高收率获得格隆溴铵。
[0006]为了实现上述目的，第一方面，本专利技术提供了一种格隆溴铵的合成工艺，其包括：以二氢吡喃类化合物对原料a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的醇羟基进行保护，再依次进行酯化反应、去保护基反应、季铵化反应，得到格隆溴铵。
[0007]具体而言，本专利技术的工艺包括以下步骤：
[0008]步骤1、将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的羟基进行保护，得到带有保护基的扁桃酸类化合物；
[0009]步骤2、将带有保护基的扁桃酸类化合物与特定1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇进行酯化反应，得到带有保护基的酯类化合物。
[0010]本专利技术的步骤1包括以下子步骤：
[0011]步骤1
‑
1，将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物、酸催化剂和特定二氢吡喃类化合物混合，进行反应，得到反应液；
[0012]步骤1
‑
2，将反应液抽滤，减压蒸馏，得到四氢吡喃基保护的扁桃酸类化合物。
[0013]在步骤1
‑
1中，二氢吡喃类化合物为二氢吡喃或其衍生物，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物为a
‑
环戊基扁桃酸或其酰卤化合物，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和二氢吡喃类化合物的摩尔比为1:(3～10)；酸催化剂为非均相酸催化剂或均相酸催化剂，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和酸催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.08)；反应温度为20～40℃，反应时间为0.5～2h。
[0014]在步骤1
‑
2中，酸催化剂可以回收和/或套用。
[0015]本专利技术的步骤2中，带有保护基的扁桃酸类化合物与1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物的摩尔比为1:(0.6～1)；优选地，1
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇类化合物溶于有机溶剂I中，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷和二甲基甲酰胺中的至少一者，更优选地，1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物与有机溶剂I的摩尔体积比为1mol:(600～1200)mL；反应温度为40～80℃，反应时间为1～5h。
[0016]根据本专利技术，在步骤2之前加入过量的氯化亚砜或三氯化磷，优选地，带有保护基的扁桃酸类化合物与氯化亚砜或三氯化磷的摩尔比为1:(1.1～2)。
[0017]本专利技术的合成工艺还包括：步骤3、将带有保护基的酯类化合物去保护基，优选带有保护基的酯类化合物和去保护基催化剂和有机溶剂II混合，并进行反应，得到酯类化合物。
[0018]步骤4、将酯类化合物和溴甲烷混合进行反应，得到格隆溴铵；优选地，将酯类化合物溶解于有机溶剂III后再加入溴甲烷。
[0019]第二方面，本专利技术提供了一种格隆溴铵，其由第一方面的工艺合成制备。
[0020]本专利技术格隆溴铵的合成工艺能够取得以下有益效果：
[0021](1)本专利技术首先制备带有特定保护基的扁桃酸类化合物，再与特定吡咯烷醇类化合物进行酯化反应得到带有保护基的酯类化合物，从而成功避免使用易燃易爆的金属钠或氢化钠试剂，降低生产的安全风险；
[0022](2)本专利技术操作简单、工艺可控，能够提高格隆溴铵的收率；
[0023](3)本专利技术反应条件温和，无需引入大量助剂和溶剂，符合绿色化学原则，适合工业化和产业化。
附图说明
[0024]图1是本专利技术实施例4制得的格隆溴铵的质谱图；
[0025]图2是本专利技术实施例4制得的格隆溴铵的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0026]下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。
[0027]根据本专利技术第一方面，提供格隆溴铵的合成工艺，该工艺方法包括以下步骤：
[0028]步骤1、将原料a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的醇羟基进行保护，得到带有保护基的扁桃酸类化合物。
[0029]其中，二氢吡喃类化合物和醇羟基能够催化加成，得到四氢吡喃(THP)醚结构，该四氢吡喃醚结构对强碱、格氏试剂、烷基化和酰基化试剂都很稳定，且易于在温和条件下脱
除，并且二氢吡喃类化合物廉价易得，处理方便，因此，本专利技术优选利用二氢吡喃类化合物对羟基进行保护。
[0030]在本专利技术中，步骤1进一步地可以包括以下子步骤：
[0031]步骤1
‑
1，将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物、酸催化剂和特定二氢吡喃类化合物混合，进行反应，得到反应液。
[0032]在本专利技术中，二氢吡喃类化合物为二氢吡喃或其衍生物，优选为二氢吡喃。a
‑
环戊基扁桃酸类化合物为a
‑
环戊基扁桃酸或其酰卤化合物，优选为a
‑
环戊基扁桃酸。
[0033]以二氢吡喃与a
‑
环戊基扁桃酸为例，该步骤1
‑
1的反应过程如下，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.格隆溴铵的合成工艺，其特征在于，以二氢吡喃类化合物对a
‑
环戊基扁桃酸类化合物进行羟基保护，再进行酯化反应，然后去保护基，最后经季铵化反应得到格隆溴铵。2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述工艺包括以下步骤：步骤1、将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的羟基进行保护，得到带有保护基的扁桃酸类化合物；步骤2、将带有保护基的扁桃酸类化合物与特定1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇进行酯化反应，得到带有保护基的酯类化合物。3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，步骤1包括以下子步骤：步骤1
‑
1，将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物、酸催化剂和特定二氢吡喃类化合物混合，进行反应，得到反应液；步骤1
‑
2，将反应液抽滤，减压蒸馏，得到四氢吡喃基保护的扁桃酸类化合物。4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤1
‑
1中，二氢吡喃类化合物为二氢吡喃或其衍生物，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物为a
‑
环戊基扁桃酸或其酰卤化合物，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和二氢吡喃类化合物的摩尔比为1:（3~10）；酸催化剂为非均相酸催化剂或均相酸催化剂，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和酸催化剂的摩尔比为1:（0.01~0.08）；反应温度为20~40℃，反应时间为0.5~2h。5.根据权利要求2或3的合成工艺，其特征在于，步骤1
‑
2中，酸催化剂可以回收和/或套用。6.根据权利要求2至5之一所述的合成工艺，其特征在于，步骤2中，带有保护基的扁桃酸类化合物与...

【专利技术属性】
技术研发人员：范敏华，朱逸凡，周胜军，陆翠军，聂良邓，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：