一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种改进的甲磺酸酚妥拉明制备工艺，在盐酸酚妥拉明溶液中加入碱化的介孔MCM

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物的制备方法领域，具体而言是甲磺酸酚妥拉明的制备工艺改进，得到产品性能改善。

技术介绍

[0002]甲磺酸酚妥拉明，化学名称：3
‑
{[(4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基)甲基]‑
(4
‑
甲苯基)氨基}苯酚甲磺酸盐(2
‑
(N
‑
[m
‑
Hydroxyphenyl]‑
p
‑
toluidinomethyl)imidazoline)。临床用于治疗肺充血或肺水肿的急性心力衰竭、勃起障碍，血管痉挛性疾病、手足发绀症、感性中毒性休克及嗜铬细胞瘤的诊断试验等。
[0003]现有合成方法包括以氯乙腈为原料制备2
‑
氯甲基咪唑啉盐酸盐，将3
‘‑
羟基
‑4‑
甲基二苯胺与2
‑
氯甲基咪唑啉盐酸盐、二甲苯投入反应，生成盐酸酚妥拉明，盐酸酚妥拉明精制脱盐酸盐后加入甲磺酸生成甲磺酸酚妥拉明。现有技术认为烷基甲磺酸盐的高反应性可能导致其快速降解，同时酚妥拉明结构中含有有机酚，碱性条件下氧化加速，酚氧化为醌，产生变色，容易降低药物治疗效果，副作用较多，难于符合临床使用标准。
[0004]CN101463009B公开了一种甲磺酸酚妥拉明合成方法，其中步骤包括将获得的盐酸酚妥拉明固体，通过调节pH碱化，脱色、析结晶制备酚妥拉明，最后在异丙醇中成盐，以乙醇
‑
乙酸乙酯的混合溶媒精制，得到甲磺酸酚妥拉明。制备酚妥拉明碱化过程中产生明显变色，需要脱色处理后结晶，可控性较差。得到的甲磺酸盐容易变色，乙酸乙酯有机溶剂有一定毒性，对氯排除不利，由于制备过程中需要两次无机碱调节，第一次生产酚妥拉明，然后活性炭脱色，继续加入碱第二次析晶，在脱色后的析晶过程中仍产生变色问题，特别是第二次碱化过程中变色较为迅速，成品中甲磺酸不稳定易降解。
[0005]CN101104603A,CN103408495B采用将酚妥拉明溶解在水中过硅胶层析柱，用氨水调PH值的方法，由于氨水对人体刺激较大，工业化生产操作困难，不适于大规模的工业化生产需要，另外硅胶层析也不利于大规模工业化，生产成本较高。
[0006]为了克服变色和杂质问题，现有技术采也有用氯仿/乙醇混合溶液进行精制析晶，将碱化液稀释并降低滴加速度提高结晶温度等方法，使得固体析出粗结晶，氯离子易于冲洗排除。此制备工艺过程一是结晶操作比较复杂，在降低滴速的过程中变色问题同时产生，同时碱液缓慢滴加过程中PH的变化导致结晶产物杂质较多，二是氯仿和乙醇有一定混溶性，使用二者作为混溶剂结晶产品导致析晶过程中损失较大收率偏低，氯仿也有比较大的毒性，后续难于清除；三是分步析晶的过程难于控制进程。
[0007]本专利技术依据上述工艺制备的产品均具有随时间易变色问题，并且由于氯离子去除和多步骤析晶问题，制备工艺较为繁琐，影响临床使用。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的问题，本专利技术通过了系统的研究和试验，采用碱化介孔材料作为媒介，简化了工艺流程，稳定了反应体系，减少了副产物生成。另外本专利技术还可包括结
晶纯化过程，该结晶过程可以甲磺酸成盐过程结合，具有协同提高纯度的效果。本专利技术通过改变制备工艺，和结晶过程，降低成本，减少溶剂使用，得到较为纯净的高于药典标准的产品，在色差控制和痕量毒性杂质控制等方面均具有预料不到的技术效果，方便了临床药物使用，制备过程更为环保安全。
[0009]本专利技术采用的具体步骤包括：
[0010][0011]步骤1)取酚妥拉明盐酸盐(化合物I)溶于水中，加入碱化的介孔MCM
‑
41,加热情况下搅拌反应，过滤，冷却滤液，抽滤，得白色固体II，
[0012]步骤2)将上述白色固体加入甲磺酸的乙醇溶液中，加热溶解后，回流反应，趁热过滤，滤液中滴加乙酸乙酯，冷却析晶，抽滤，冰水冲洗，真空干燥后得到甲磺酸酚妥拉明(化合物III)。
[0013]其中碱化介孔MCM
‑
41的制备方法包括：将介孔MCM
‑
41材料和三羟甲基氨基甲烷粉末混合倒入搅拌器中搅拌均匀，转入配有冷凝器的反应设备中，40
‑
80℃加热搅拌同时加入NaOH溶液，反应10
‑
20min后，冷却过滤真空干燥；优选地，介孔MCM
‑
41和三羟甲基氨基甲烷粉末的重量比1：1
‑
2，NaOH溶液浓度2
‑
5mol/L。
[0014]优选的，步骤1中的过滤为将反应液通过碱化的介孔MCM
‑
41进行过滤；步骤2的过滤是将反应液通过滤纸或滤膜过滤；
[0015]更进一步的，所述滤纸包括但不限于玻璃纤维滤纸、纸质滤纸、定性分析滤纸、定量分析滤纸；滤膜包括但不限于微孔滤膜，聚丙烯类滤膜、尼龙滤膜、聚乙烯类滤膜、纤维素类滤膜，优选聚乙烯、聚丙烯类滤膜，例如聚偏二氟乙烯滤膜、聚四氟乙烯滤膜等。
[0016]优选的，步骤1中加入碱化的介孔MCM
‑
41后，反应液的PH值为8.0
‑
8.5，酚妥拉明盐酸盐和碱化的介孔MCM
‑
41的重量比为1
‑
15：1，优选5
‑
9：1。
[0017]进一步的技术方案包括，步骤2的析晶过程中加入少量甲磺酸酚妥拉明晶种。
[0018]更进一步的，本专利技术制备方法中加入碱化介孔材料后，不需要再添加碱性物质，不需要进一步调节PH，只需要改变温度，所述制备方法包括步骤1和步骤2。
[0019]优选的，步骤1中加热搅拌温度为35
‑
65℃，更优选40
‑
55℃；冷却温度为0
‑
15℃，更优选5
‑
10℃；
[0020]优选的，步骤1中的过滤步骤包括，在温度为35
‑
65℃，更优选40
‑
55℃的情况下过滤；进一步地，反应液通过碱化的介孔MCM
‑
41进行过滤；更进一步地，将反应瓶中的反应液及碱化的介孔MCM
‑
41移入分液漏斗中进行过滤。
[0021]可选的技术方案，步骤1冷却滤液的过程中可以加入少量酚妥拉明碱晶种使得晶体加快析出。
[0022]优选的技术方案，反应瓶是密闭的；另一个优选的技术方案，反应瓶内通入氮气。
[0023]优选的，化合物II和甲磺酸重量比1
‑
10：1，更优选2
‑
7：1，更优选3
‑
5：1，最优选4：1；乙酸乙酯和乙醇的体积比为1：1
‑
5，更优选1：2
‑
4；
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法，包括如下步骤：步骤1)取酚妥拉明盐酸盐(化合物I)溶于水中，加入碱化的介孔MCM
‑
41,加热情况下搅拌反应，过滤，冷却滤液，抽滤，得白色固体II，步骤2)将上述白色固体加入甲磺酸的乙醇溶液中，加热溶解后，回流反应，趁热过滤，滤液中滴加乙酸乙酯，冷却析晶，抽滤，冰水冲洗，真空干燥后得到甲磺酸酚妥拉明(化合物III)。2.权利要求1所述制备方法，其中碱化的介孔MCM
‑
41通过如下方法制备，将介孔MCM
‑
41和三羟甲基氨基甲烷粉末混合搅拌均匀，转入配有冷凝器的反应设备中，40
‑
80℃加热搅拌同时加入NaOH溶液，反应10
‑
20min后，冷却过滤真空干燥，即得。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱逸凡，范敏华，周胜军，陈辉，陆翠军，聂良邓，周学来，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司浙江普利药业有限公司北京普利生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：