合成甲磺酸酚妥拉明的方法技术

本发明专利技术提供了在有丙酮和水存在下从酚妥拉明和甲磺酸合成甲磺酸酚妥拉明的方法。本发明专利技术的方法提供了高纯的甲磺酸酚妥拉明。明的方法提供了高纯的甲磺酸酚妥拉明。

【技术实现步骤摘要】
合成甲磺酸酚妥拉明的方法
专利

[0001]本专利技术提供了在有丙酮和水存在下从酚妥拉明和甲磺酸合成甲磺酸酚妥拉明的方法。本专利技术的方法提供了高纯的甲磺酸酚妥拉明。
[0002]专利技术背景甲磺酸酚妥拉明是被食品和药物管理局(FDA)批准用于逆转软组织麻醉的非选择性α肾上腺素能受体拮抗剂。甲磺酸酚妥拉明也被FDA批准用于预防或控制具有嗜铬细胞瘤的患者中的高血压性发作和用于治疗在去甲肾上腺素的静脉内施用或外渗以后的真皮坏死。
[0003]继续研究了用于新适应症的甲磺酸酚妥拉明。因而，需要改进的酚妥拉明的合成以产生高纯产物。
[0004]专利技术概述本专利技术提供了制备甲磺酸酚妥拉明的方法，其包括：(a)在有效地制备包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的条件下，在有丙酮和水存在下使化合物1与甲磺酸反应；(b)混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚以制备第二混合物；和(c)使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀(“本专利技术的方法”)。
[0005]本专利技术进一步提供了通过本专利技术的方法制备的甲磺酸酚妥拉明(“本专利技术的化合物”)。
[0006]本专利技术进一步提供了包含本专利技术的化合物的药物组合物(每种组合物是“本专利技术的组合物”)。
[0007]本专利技术进一步提供了抑制虹膜平滑肌收缩的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的本专利技术的化合物。
[0008]本专利技术进一步提供了减小瞳孔直径的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的本专利技术的化合物。
[0009]本专利技术进一步提供了改善对比敏感性或视敏度的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的本专利技术的化合物。
[0010]本专利技术进一步提供了治疗模糊或夜间视觉障碍的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的本专利技术的化合物。
[0011]本专利技术进一步提供了治疗或逆转药理学上诱导的瞳孔散大的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的本专利技术的化合物。
[0012]本专利技术进一步提供了治疗老视眼的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有
效量的本专利技术的化合物。
[0013]专利技术详述定义术语“约”当在数值前面紧挨着时是指所述数值
±
至多20%。例如，“约”某个数值是指所述数值
±
至多20%，在某些实施方案中，
±
至多19%、
±
至多18%、
±
至多17%、
±
至多16%、
±
至多15%、
±
至多14%、
±
至多13%、
±
至多12%、
±
至多11%、
±
至多10%、
±
至多9%、
±
至多8%、
±
至多7%、
±
至多6%、
±
至多5%、
±
至多4%、
±
至多3%、
±
至多2%、
±
至多1%、
±
至多小于1%或在其中的值的任意其它值或范围。
[0014]贯穿本说明书，为某些量提供了数值范围。这些范围包含在其中的所有子范围。因而，范围“从50至80”包括在其中的所有可能范围(例如，51
‑
79、52
‑
78、53
‑
77、54
‑
76、55
‑
75、60
‑
70等)。此外，在给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50
‑
80包括具有端点的范围诸如55
‑
80、50
‑
75等)。
[0015]术语“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。药学上可接受的盐可以如下得到：使充当碱的本专利技术的化合物与无机或有机酸反应以形成盐，例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。药学上可接受的盐还可以如下得到：使充当酸的本专利技术的化合物与无机或有机碱反应以形成盐，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝、氨、异丙胺、三甲胺等的盐。在某些实施方案中，所述药学上可接受的盐是锌盐。本领域技术人员将进一步认识到，通过经由许多已知方法中的任一种使本专利技术的化合物与适当的无机或有机酸或碱反应，可以制备药学上可接受的盐。
[0016]术语“溶剂化物”表示溶剂化络合物。溶剂化物可以通过溶剂化(溶剂分子与本专利技术的化合物的分子或离子的组合)形成，或溶剂化物可以是包含溶质离子或分子或溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在该情况下，溶剂化物是水合物。水合物的例子包括、但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。溶剂化物可以通过水合形成，包括经由水分的吸收。药学上可接受的盐还可以是溶剂化物。在通过从溶剂结晶得到溶剂化物的情况下，溶剂可以是醇，诸如甲醇或乙醇；醛；酮，诸如丙酮；或酯，诸如乙酸乙酯。
[0017]除非另有说明，否则在本文中提及的所有重量百分比(即，“重量百分比”和“重量%”和w/w)是相对于混合物或组合物的总重量，视情况而定。
[0018]本文中使用的“杂质”是除了甲磺酸酚妥拉明以外的化合物或物质。
[0019]本文中使用的“分离的”是指从化学合成反应混合物中分离。在某些实施方案中，分离的甲磺酸酚妥拉明是至少95%纯的，且包含不超过5%的一种或多种杂质。“是至少x%纯的”是指，本专利技术的化合物包括不超过(100
‑
x)%的一种或多种杂质。在某些实施方案中，分离的甲磺酸酚妥拉明是至少96%、至少97%、至少98%或至少99%纯的，且分别包含不超过4%、不超过3%、不超过2%或不超过1%的杂质。在某些实施方案中，如果存在的话，所述一种或多种杂质作为重量百分比存在于甲磺酸酚妥拉明中。在某些实施方案中，如果存在的话，所述一种或多种杂质作为摩尔百分比存在于甲磺酸酚妥拉明中。在某些实施方案中，如果存在的话，所述一种或多种杂质作为体积百分比存在于甲磺酸酚妥拉明中。
[0020]本专利技术的方法本专利技术提供了制备甲磺酸酚妥拉明的方法，其包括：
(a)在有效地制备包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的条件下，在有丙酮和水存在下使化合物1与甲磺酸反应；(b)混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚以制备第二混合物；和(c)使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀。
[0021]在本专利技术的方法的某些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：(d)从所述第二混合物分离甲磺酸酚妥拉明，其中所述分离提供分离的甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，所述分离是过滤，且所述分离的甲磺酸酚妥拉明是过滤的甲磺酸酚妥拉明。在某些实施方案中，用甲基叔丁基醚洗涤所述过滤的甲磺酸酚妥拉明。
[0022]在本专利技术的方法的某些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：(e)干燥所述分离的甲磺酸酚妥拉明以提供干燥的甲磺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备甲磺酸酚妥拉明的方法，所述方法包括：(a)在有效地制备包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的条件下，在有丙酮和水存在下使化合物1与甲磺酸反应；(b)混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚以制备第二混合物；和(c)使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀。2.权利要求1所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀包括将所述第二混合物冷却至约15℃至约
‑
25℃的温度。3.权利要求1所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀包括将所述第二混合物冷却至约0℃的温度。4.权利要求1所述的方法，所述方法另外包括下述步骤：(d)从所述第二混合物分离甲磺酸酚妥拉明，其中所述分离提供分离的甲磺酸酚妥拉明。5.权利要求4所述的方法，其中所述分离是过滤，且所述分离的甲磺酸酚妥拉明是过滤的甲磺酸酚妥拉明。6.权利要求4所述的方法，所述方法另外包括下述步骤：(e)干燥所述分离的甲磺酸酚妥拉明以提供干燥的甲磺酸酚妥拉明。7.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的第一混合物中丙酮与水之比是按体积计约5:1至按体积计约15:1。8.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的第一混合物中丙酮与水之比是按体积计约10:1至按体积计约12:1。9.权利要求1所述的方法，其中化合物1以约0.2摩尔/升的丙酮和水至约0.4摩尔/升的丙酮和水的浓度存在于步骤(a)的第一混合物中。10.权利要求9所述的方法，其中化合物1以约0.3摩尔/升的丙酮和水的浓度存在于步骤(a)的第一混合物中。11.权利要求1所述的方法，所述方法包括使1摩尔当量的化合物1与约0.9摩尔当量至约1.5摩尔当量的甲磺酸反应。12.权利要求11所述的方法，所述方法包括使1摩尔当量的化合物1与约1.1摩尔当量的甲磺酸反应。13.权利要求1所述的方法，其中当混合所述第一混合物和甲基叔丁基醚时，所述第一混合物或甲基叔丁基醚的温度是约15℃至约25℃。14.权利要求2所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀包括将所述第二混合物进一步冷却至约
‑
20℃的温度。15.权利要求14所述的方法，其中所述进一步冷却持续约10分钟至约30分钟。
16.权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的纯度是至少约98重量%。17.权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的纯度是约95.0重量%至100重量%。18.权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的纯度是约99.0重量%至100重量%。19.权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于0.5重量%的杂质。20.权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于0.1重量%的杂质。21.权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是化合物1。22.权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是甲磺酸烷基酯。23.权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是N
‑
(2
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氨基乙基)
‑2‑
[(3
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羟基苯基)(4
‑
甲基苯基)氨基]
‑
乙酰胺、2
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氯甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑或3
‑
羟基
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4'
‑
甲基二苯基胺或其盐。24.权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是水。25.权利要求1
‑
24中的任一项所述的方法，其中化合物1包含小于0.5重量%的杂质。26.权利要求25所述的方法，其中所述杂质是甲磺酸烷基酯。27.权利要求25所述的方法，其中所述杂质是N
‑
(2
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氨基乙基)
‑2‑
[(3
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羟基苯基)(4
‑
甲基苯基)氨基]
‑
乙酰胺、2
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氯甲基
‑
4,5
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二氢
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1H
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咪唑或3
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羟基
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4'
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甲基二苯基胺或其盐。28.权利要求1
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25中的任一项所述的方法，其中甲磺酸包含小于1重量%的杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：奥库菲尔医药公司，
类型：发明
国别省市：