一种咪唑苯脲的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种咪唑苯脲的制备方法，包括以下步骤：将间硝基咪唑啉、三氯化铁和活性炭溶于正丁醇中，升温滴加80wt％水合肼，反应结束后，75

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑苯脲的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种咪唑苯脲的制备方法。

技术介绍

[0002]咪唑苯脲(imidocarb)，为白色或类白色粉末，无臭无味，难溶于水，化学名为N,N'
‑
二[3
‑
(4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基)苯基]脲，属于均二苯基脲的衍生物，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物，临床上一般用其二盐酸盐或二丙酸盐用于治疗梨形虫病。其结构式如下：
[0003][0004]美国专利US3338917介绍了一种以2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉与光气反应制备咪唑苯脲的制备方法；中国专利CN1850805A介绍了一种以间氨基苯甲腈为原料，首先与三光气生成二苯脲的结构，再与乙二胺制备咪唑苯脲的方法；中国专利CN111574455A、CN106957265A、CN102924380A和CN103896843A介绍了一种以间硝基苯甲腈、间硝基苯甲酸或间硝基苯甲酸甲酯为原料，首先与乙二胺制备间硝基咪唑啉，然后经锌粉、铁粉或钯碳还原，还原产物与尿素、双光气或三光气缩合制得咪唑苯脲的方法。
[0005]其化学反应方程式：
[0006][0007]上述咪唑苯脲的制备方法中用到锌粉、铁粉、钯/炭催化加氢还原。铁粉还原是属于国家淘汰类并且还原后的铁泥对环境污染较大，不适宜于工业化大生产；锌粉和钯/碳催化剂价格昂贵、对设备要求严格、以及用到易燃气体氢气，不适宜工业化生产。同时缩合反应中用的光气和双光气、三光气毒性大，给运输和使用带来诸多不便，操作安全性低，反应中产生大量的氯化氢气体污染大气；尿素虽然环保，但需要高温(160℃)，收率较低，产生的废弃物多、污染重、生产周期长、反应收率低、能耗高、工业生产难度大。所以需要一种安全、无污染、周期短且反应收率高、能耗低的咪唑苯脲制备方法。

技术实现思路

[0008]针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种咪唑苯脲的制备方法。本专利技术通过对反应路线的设计和对参与反应的试剂进行重新选择，避免了过量使用原料产生副反应的问题，同时该制备方法成本低、收率高、毒性低、所用试剂廉价易得、溶剂能够回收利用、适合工业化生产。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]本专利技术提供一种咪唑苯脲的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)将间硝基咪唑啉、三氯化铁和活性炭溶于正丁醇中，升温滴加80wt％水合肼，反应结束后，75
‑
80℃过滤，滤液降温，慢慢析出固体，过滤得到间氨基咪唑啉；
[0012](2)将步骤(1)得到的间氨基咪唑啉与N,N'
‑
羰基二咪唑、二异丙基乙胺溶于DMF中，升温反应，慢慢析出固体，降至室温，搅拌后过滤，得到咪唑苯脲。
[0013]优选的，步骤(1)中，所述间硝基咪唑啉的制备方法为：将间硝基苯甲醛、乙二胺、三甲基氯硅烷溶于DMF中，在氮气保护下升温，反应完毕后降至室温，加水慢慢析出固体，过滤后得到。
[0014]优选的，所述间硝基苯甲醛、乙二胺与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:(1～3):(0.05～5)；所述间硝基苯甲醛与非质子性溶剂的体积比为1:(1～5)。
[0015]优选的，所述反应的温度为60
‑
110℃，反应的时间为6
‑
8h。
[0016]优选的，步骤(1)中，所述间硝基咪唑啉与正丁醇的体积比为1:(1～10)；所述的间硝基咪唑啉与三氯化铁、活性炭、80wt％水合肼的摩尔比为1:(0.05～0.5):(0.05～0.5):(1～5)。
[0017]优选的，步骤(1)中，所述升温的温度升至50～100℃；所述反应的时间为2
‑
4h；降温至5
‑
10℃。
[0018]优选的，步骤(2)中，所述间氨基咪唑啉与N,N'
‑
羰基二咪唑、二异丙基乙胺的摩尔比为1：(0.5～3.0)：(0.5～3.0)；所述间氨基咪唑啉与DMF的体积比为1：(1
‑
10)。
[0019]优选的，所述升温的温度升至40
‑
100℃，所反应的时间为4
‑
6h；所述搅拌的时间为1h。
[0020]本发制备咪唑苯脲的合成路线，如下所述：
[0021][0022]本专利技术的有益效果：
[0023](1)本专利技术解决了咪唑苯脲中间体间氨基咪唑啉在甲醇和乙醇析晶不出的问题：间氨基咪唑啉在甲醇、乙醇中溶解度大，需要减压蒸馏溶剂，而在正丁醇中溶解度很小，不需要减压蒸馏，同时能将反应副产物清除出去；同时解决了间硝基咪唑啉还原成间氨基咪唑啉时，由于铁粉生成大量含芳胺的铁泥和废水，导致环境污染严重、锌粉、钯/碳催化剂价格昂贵、风险系数高等问题。
[0024](2)本专利技术解决了现有技术利用间氨基咪唑啉制备咪唑苯脲时，以光气、双光气、三光气为原料，毒性大、操作安全性低的问题，以及现有技术利用间氨基咪唑啉制备咪唑苯脲时，以尿素为原料，需要高温(160℃)、收率较低的问题。
[0025](3)本专利技术以化学性质稳定、使用安全方便、反应条件温和的80wt％水合肼以及羰基缩合剂CDI(N,N
‑
羰基二咪唑)来制备咪唑苯脲。本专利技术选用的还原剂80wt％水合肼和羰基缩合剂CDI使用方便，化学性质稳定，避免了过量使用产生副反应的问题；同时成本低、收率高、毒性低、所用试剂廉价易得、溶剂能够回收利用、适合工业化生产。
附图说明
[0026]图1：为实施例1所得咪唑苯脲在D6MSO中的1H
‑
NMR谱图。
具体实施方式
[0027]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0028]为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
[0029]本专利技术实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
[0030]实施例1
[0031]一种咪唑苯脲的制备方法，步骤如下：
[0032](1)将30.2kg间硝基苯甲醛、14.4kg乙二胺、2.2kg三甲基氯硅烷溶于60L N,N
‑
二甲基甲酰胺中，通氮气保护，搅拌升温至80℃，维持反应4h，然后升温至100℃，继续反应2h，反应完毕后，将溶液冷却至25℃；慢慢滴加180L水，慢慢析出固体，继续搅拌1h，过滤，烘干得到黄色粉末状固体36.3kg，即间硝基咪唑啉，收率95.0％，纯度96.6％。
[0033](2)将步骤(1)制得的34.4kg间硝基咪唑啉溶于172L正本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种咪唑苯脲的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将间硝基咪唑啉、三氯化铁和活性炭溶于正丁醇中，升温滴加80wt％水合肼，反应结束后，75
‑
80℃过滤，滤液降温，慢慢析出固体，过滤得到间氨基咪唑啉；(2)将步骤(1)得到的间氨基咪唑啉与N,N'
‑
羰基二咪唑、二异丙基乙胺溶于DMF中，升温，慢慢析出固体，降温至室温，过滤，得到咪唑苯脲。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述间硝基咪唑啉的制备方法为：将间硝基苯甲醛、乙二胺、三甲基氯硅烷溶于DMF中，氮气保护下升温反应，反应完毕后降至室温，加水慢慢析出固体，过滤后得到。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述间硝基苯甲醛、乙二胺与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:(1～3):(0.05～5)；所述间硝基苯甲醛与非质子性溶剂的体积比为1:(1～5)。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为60
‑
110℃，反应的时间为6
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜萧宇，杜军丽，冯巧巧，毋贺彤，王立生，杜仁财，关婵，黄建智，
申请(专利权)人：济南鸿湾生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：