一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法技术

本发明专利技术公开了二丙酸咪唑苯脲及其中间体的生产制备方法。本方法以间硝基苯甲腈为起始原料，先在硫化钠的催化下与乙二胺反应，然后在氯化铁和活性炭的催化下经水合肼还原，最后在丙酸中与尿素缩合制得二丙酸咪唑苯脲。该方法原料易得，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。合工业化生产。

A production and preparation method of imidazole phenylurea dipropionate

【技术实现步骤摘要】
一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法


[0001]本专利技术涉及一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，属于化学制药


技术介绍

[0002]梨形虫病是一类经硬蜱传播，由梨形虫纲巴贝斯科或泰勒科原虫引起的血液原虫病的总称，通常在家畜以及野生哺乳动物中传播，在世界很多国家包括中国都很流行，对世界畜牧业及世界经济造成了极大损失。取代基皆为氢的均二苯脲类联眯化合物咪唑苯脲(化学名为N,N'
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二[3
‑
(4,5
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二氢
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基)苯基]脲)，为新一代最佳的抗梨形虫药物，其具有广谱、低毒、应用范围广、剂量小等优点，不但有很好的治疗作用，并且在体内存留时间长，具有很好的预防效果。其化学结构如下：
[0003][0004]目前合成咪唑苯脲的方法主要包括：(1)以间硝基苯甲酸乙酯为原料，在三甲基铝存在下与乙二胺反应，然后用水合肼还原硝基，最后与光气缩合。该路线中间硝基苯甲酸乙酯及三甲基铝比较贵，光气是剧毒气体，三废较多，不适合工业化生产。(2)以间硝基苯甲酸为原料，通过钯碳加氢还原合成间氨基苯甲酸，与氢氧化钠生成钠盐，再与乙二胺的二盐酸盐环合，最后与尿素缩合。该路线需要高压氢化反应，与乙二胺的盐酸盐的环合需要高温固固反应，操作复杂，不利于工业化生产。(3)以苯甲腈为原料，经硝化，与乙二胺成环，铁粉还原，与双光气缩合生成咪唑苯脲。该路线采用硫磺作催化剂回流时会有升华硫在冷凝管凝结，从而堵塞冷凝管，铁粉还原产生大量铁泥，污染环境，并且双光气毒性大，不符合绿色合成理念且不适合工业化生产。(4)以间硝基苯甲腈为原料，在硫化钠催化下与乙二胺反应，然后在钯碳催化下经甲酸铵还原，最后在稀盐酸中与尿素缩合生成二盐酸咪唑苯脲。该方法为本课题组开发，在放大过程中发现钯碳无法套用，导致成本上升；最后一步缩合反应在生产中有盐酸气生成，后处理也有大量废水产生，也会导致成本上升。

技术实现思路

[0005]本专利技术主要是针对现有技术的不足，提出了一种适用于工业化生产的二丙酸咪唑苯脲的合成方法。本方法以间硝基苯甲腈为起始原料，先在硫化钠的催化下与乙二胺反应，然后在氯化铁和活性炭的催化下经水合肼还原，最后在丙酸中与尿素缩合制得二丙酸咪唑苯脲。制备过程更加适用于工业化生产，对环境更友好，后处理简单，总收率和纯度更高。
[0006]一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，包括如下步骤：
[0007]步骤1：以间硝基苯甲腈为起始原料，在硫化钠的催化下与乙二胺反应，制得2
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(3
‑
硝基苯基)咪唑啉。
[0008]步骤2：2
‑
(3
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硝基苯基)咪唑啉在FeCl3/C的催化下，经水合肼还原，制得2
‑
(3
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氨
基苯基)咪唑啉。
[0009]步骤3：2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉在丙酸中与尿素缩合，制得二丙酸咪唑苯脲。
[0010]具体合成反应路线为：
[0011][0012]具体的，所述步骤1中所采用的催化剂为硫化钠，其用量为化合物2摩尔数的0.2
‑
1倍，优选0.5倍。
[0013]所述步骤2中所采用的催化剂为氯化铁和活性炭，其中氯化铁用量为化合物3重量的0.01
‑
0.1倍，优选0.02倍；活性炭用量为化合物3的0.03
‑
0.2倍，优选0.1倍；水合肼用量为化合物3摩尔数的1.5
‑
2倍，优选1.6倍。
[0014]所述步骤3中所用溶剂为丙酸，反应温度为110℃至回流，其中优选120℃～130℃；尿素和2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉的摩尔比为0.5～0.8，其中优选0.6。
[0015]本工艺与文献报道方法相比有如下优点：
[0016]1、步骤2中以FeCl3/C为催化剂代替了昂贵的钯碳，不仅提高了生产的安全性，而且大大降低了生产成本。
[0017]2、步骤3中，避免了使用毒性较大的光气，且溶剂可以回收利用，减少了废液的生成。不仅更加环保，而且还降低了生产成本。
[0018]3、本工艺所使用的溶剂均可回收利用，无苛刻条件反应，适合工业化生产，符合绿色合成理念。
具体实施方式
[0019]实施例1：
[0020]化合物3的合成
[0021]将甲醇(800kg)抽入2000L反应釜中，开启搅拌，加入间硝基苯甲腈(100kg，676mol)，硫化钠(26.4kg，338mol)和乙二胺(48.7kg，812mol)，开启蒸汽，升温至回流。回流反应8h，趁热压滤，开启结晶釜搅拌和盐水，降温至
‑
5℃～0℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼用冷甲醇淋洗，所得产品真空干燥，得淡黄色固体2
‑
(3
‑
硝基苯基)咪唑啉121.6kg，收率94.2％，产品纯度99.30％。
[0022]实施例2
[0023]化合物4的合成
[0024]将正丁醇(810kg)抽入2000L反应釜中，开启搅拌，加入化合物3(100kg，524mol)，
氯化铁(2kg)，活性炭(10kg)，开启蒸汽，升温至70℃～80℃，滴加80％水合肼(52.4kg，838.4mol)，滴毕，回流反应1h，趁热压滤，开启结晶釜搅拌和盐水，降温至0℃～5℃，离心，滤饼用正丁醇淋洗，所得产品真空干燥，得类白色至白色固体2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉60.7kg，收率72％，产品纯度96.99％。
[0025]实施例3
[0026]二丙酸咪唑苯脲的合成
[0027]将丙酸(200kg)抽入500L反应釜中，开启搅拌，加入化合物4(50kg，310.5mol)，尿素(11.2kg，186.3mol)，开启蒸汽，升温至120℃～130℃，保温反应8h。反应完毕，开启循环水，降温至30℃～40℃，抽入丙酮(160kg)，25℃～35℃搅拌2h，离心，滤饼用丙酮淋洗，所得产品真空干燥，得白色固体二丙酸咪唑苯脲66.2kg，收率86％，纯度99.64％。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，包括如下步骤：步骤1：以间硝基苯甲腈为起始原料，以甲醇做反应溶剂，在硫化钠的催化下与乙二胺回流反应8h，冰盐水降温至0～5℃析晶，离心，干燥，制得2
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(3
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硝基苯基)咪唑啉；步骤2：2
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(3
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硝基苯基)咪唑啉在FeCl3/C的催化下，以正丁醇做溶剂，于70℃～80℃使用蠕动泵滴加水合肼，回流反应1h，使用冰盐水降温至0～5℃，离心，干燥，制得2
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(3
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氨基苯基)咪唑啉；步骤3：2
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(3
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氨基苯基)咪唑啉在丙酸中与尿素缩合，于120℃～130℃反应8h，循环水降温析晶，丙酮打浆，离心，干燥，制得二丙酸咪唑苯脲。2.根据权利要求书1所述的一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，其特征在于：步骤1中所用溶剂为C1～C3类醇，其中优选甲醇；反应温度为回流；催化剂为硫化物，其中优选硫化钠,硫化钠和间硝基苯甲腈的摩尔比为0.2～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文涛，李新志，孔祥雨，张彬，崔新强，杨利，魏乐坤，王洪臣，朱希，高振华，李祥，
申请(专利权)人：山东海佑福瑞达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：