【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于在丙酮和水的存在下由酚妥拉明和甲磺酸合成甲磺酸酚妥拉明的方法。本专利技术的方法提供了高纯度甲磺酸酚妥拉明。本专利技术还提供了高纯度甲磺酸酚妥拉明。
技术介绍
1、甲磺酸酚妥拉明是已被美国食品和药物管理局(fda)批准用于逆转软组织麻醉的非选择性α肾上腺素能受体拮抗剂。甲磺酸酚妥拉明也被fda批准用于预防或控制患有嗜铬细胞瘤的患者的高血压发作以及用于治疗去甲肾上腺素静脉内施用后或外渗后的皮肤坏死。
2、仍在研究甲磺酸酚妥拉明的新的适应证。因此，期望改进酚妥拉明的合成以产生高纯度产物。
技术实现思路
1、本专利技术提供了用于制备甲磺酸酚妥拉明的方法，所述方法包括：
2、(a)允许化合物1
3、
4、在有效制备包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的条件下在丙酮和水的存在下与甲磺酸反应；
5、(b)将所述第一混合物和甲基叔丁基醚混合，以制备第二混合物；以及
6、(c)允许所述甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物沉淀(每...
【技术保护点】
1.一种用于制备甲磺酸酚妥拉明的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中允许所述甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物沉淀包括将所述第二混合物冷却至约15℃至约-25℃的温度。
3.根据权利要求1所述的方法，其中允许所述甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物沉淀包括将所述第二混合物冷却至约0℃的温度。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述分离是过滤，并且所述分离的甲磺酸酚妥拉明是过滤的甲磺酸酚妥拉明。
6.根据权利要求4所述的方法，所述方法进一步包
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备甲磺酸酚妥拉明的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中允许所述甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物沉淀包括将所述第二混合物冷却至约15℃至约-25℃的温度。
3.根据权利要求1所述的方法，其中允许所述甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物沉淀包括将所述第二混合物冷却至约0℃的温度。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述分离是过滤，并且所述分离的甲磺酸酚妥拉明是过滤的甲磺酸酚妥拉明。
6.根据权利要求4所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述丙酮和水以按体积计约5:1丙酮:水至按体积计约15:1丙酮:水的比率存在于步骤(a)的所述第一混合物中。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述丙酮和水以按体积计约10:1丙酮:水至按体积计约12:1丙酮:水的比率存在于步骤(a)的所述第一混合物中。
9.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1以约0.2摩尔/升所述丙酮和水至约0.4摩尔/升所述丙酮和水的浓度存在于步骤(a)的所述第一混合物中。
10.根据权利要求9所述的方法，其中化合物1以约0.3摩尔/升所述丙酮和水的浓度存在于步骤(a)的所述第一混合物中。
11.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括允许1摩尔当量的化合物1与约0.9摩尔当量至约1.5摩尔当量的甲磺酸反应。
12.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括允许1摩尔当量的化合物1与约1.1摩尔当量的甲磺酸反应。
13.根据权利要求1所述的方法，其中当将所述第一混合物和所述甲基叔丁基醚混合时，所述第一混合物或所述甲基叔丁基醚的温度为约15℃至约25℃。
14.根据权利要求2所述的方法，其中允许所述甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物沉淀包括将所述第二混合物进一步冷却至约-20℃的温度。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述进一步冷却持续约10分钟至约30分钟。
16.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的纯度为按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计至少约98％。
17.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的纯度为按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计约95.0％至100％。
18.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的纯度为按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计约99.0％至100％。
19.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计小于0.5％的杂质。
20.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计小于0.1％的杂质。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是化合物1。
22.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是甲磺酸烷基酯。
23.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是n-(2-氨基乙基)-2-[(3-羟基苯基)(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺、2-氯甲基-4,5-二氢-1h-咪唑或3-羟基-4'-甲基二苯胺或其盐。
24.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述杂质是水。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中化合物1包含按化合物1的重量计小于0.5％的杂质。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述杂质是甲磺酸烷基酯。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述杂质是n-(2-氨基乙基)-2-[(3-羟基苯基)(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺、2-氯甲基-4,5-二氢-1h-咪唑或3-羟基-4'-甲基二苯胺或其盐。
28.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中甲磺酸包含按所述甲磺酸的重量计小于1％的杂质。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述杂质是甲磺酸烷基酯。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述杂质是水。
31.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计小于约6％的水。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计小于约2％的水。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明包含按所述干燥的甲磺酸酚妥拉明的重量计小于约0.5％的水。
34.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合包括将所述甲基叔丁基醚添加到所述第一混合物中。
35.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合包括将所述第一混合物添加到所述甲基叔丁基醚中。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述方法在不存在可检测量的醇溶剂的情况下进行。
37.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述方法在不存在可检测量的甲苯的情况下进行。
38.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述方法在不存在可检测量的醇溶剂和甲苯的情况下进行。
39.根据权利要求6、16-33和36-38中任一项所述的方法，其中所述方法不包括纯化所述干燥的甲磺酸酚妥拉明。
40.一种通过根据权利要求1-39中任一项所述的方法制备的甲磺酸酚妥拉明。
41.一种通过根据权利要求4所述的方法制备的分离的甲磺酸酚妥拉明。
42.一种通过根据权利要求5所述的方法制备的过滤的甲磺酸酚妥拉明。
43.一种通过根据权利要求6、16-33和36-39中任一项所述的方法制备的干燥的甲磺酸酚妥拉明。
44.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥的甲磺酸酚妥拉明不经历进一步纯化。
45.一种通过根据权利要求44所述的方法制备的干燥的甲磺酸酚妥拉明。
46.根据权利要求45所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述甲磺酸酚妥拉明包含按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计小于0.1％的所述杂质。
47.根据权利要求45或46所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述杂质是化合物1。
48.根据权利要求45或46所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述杂质是甲磺酸烷基酯。
49.根据权利要求45或46所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述杂质是n-(2-氨基乙基)-2-[(3-羟基苯基)(4-甲基苯基)氨基]-乙酰胺、2-氯甲基-4,5-二氢-1h-咪唑或3-羟基-4'-甲基二苯胺或其盐。
50.根据权利要求45或46所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述杂质是水。
51.一种甲磺酸酚妥拉明，所述甲磺酸酚妥拉明包含按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计0％的水至按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计约6％的水并且包含按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计小于0.3％的另一种杂质。
52.根据权利要求51所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述甲磺酸酚妥拉明包含按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计0％的水至按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计约3％的水。
53.根据权利要求51所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述甲磺酸酚妥拉明包含按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计0％的水至按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计约2％的水。
54.根据权利要求51-53中任一项所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述甲磺酸酚妥拉明包含按所述甲磺酸酚妥拉明的重量计小于0.1％的其他杂质。
55.根据权利要求51-54中任一项所述的甲磺酸酚妥拉明，其中所述其他杂质是化合物1。
56.根...
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