一种克立硼罗中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，具体涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。所述方法为式3化合物和硼氢化物与碱金属氢氧化物的混合物发生还原反应，反应产物经过后处理得到克立硼罗中间体式4化合物。与现有技术相比，本发明专利技术的技术方案大大缩短了反应时间，同时有效避免了特定杂质的生成，此外，式3化合物仅以式1化合物和式2化合物为原料通过一步反应制得，简化了后处理操作。整个反应所得产物收率高、纯度高，收率可达99％，纯度可达99.3％，总体来看，本发明专利技术工艺简单、可操作性强，成本低，产业化可产生很好的经济效益。产生很好的经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种克立硼罗中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]克立硼罗(crisaborole)，化学名称为4
‑
[(1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
2,1
‑
苯并氧杂硼杂环戊烷
‑5‑
基)氧基]苯甲腈，分子式为C
14
H
10
BNO3，分子量为251.05，其结构式如下：
[0003][0004]是辉瑞于2016年5月收购Anacor公司所获得一款非甾体PDE4抑制剂。
[0005]过敏性皮炎是一种常见的复发性慢性皮肤病，患者通常表现为以皮损对称分布、多形损害和瘙痒等为典型症状，基于数量庞大的轻度至中度过敏性皮炎/湿疹患者群体缺少安全有效的局部治疗药物，本领域存在着显著未获满足的巨大医疗需求。而克立硼罗主要用于儿童及成人轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗，具有良好的安全性和耐受性，临床应用价值高。
[0006]4‑
(4
‑
溴
‑3‑
甲酰基苯氧基)苯甲腈是合成克立硼罗的一种重要中间体，其结构式如下式3化合物所示：
[0007][0008]CN109053443A中公开了一种4
‑
(4
‑
溴
‑3‑
醛基
‑
苯氧基)苯甲腈的合成方法，以3
‑
甲基苯酚为起始原料，与酸酐反应制备3
‑
甲基
‑
苯酯化物，再与磺酰氯反应后加乌洛托品水解后得到3
‑
羟基
‑
苯甲醛，经溴化得到4
‑
溴
‑3‑
羟基
‑
苯甲醛，最后加4
‑
氟苯甲腈缩合制得4
‑
(4
‑
溴
‑3‑
醛基
‑
苯氧基)苯甲腈，该方法反应路线冗长繁琐，可操作性低，不适合工业化生产；王启帅等发表的克立硼罗合成工艺研究(DOI：10.13822/j.cnki.hxsj.2020007430，化学试剂，2020，42(6):722
‑
725)中公开了以2
‑
溴
‑5‑
羟基苯甲醛和对氟苯甲腈为原料，碳酸钾为反应试剂制备4
‑
(4
‑
溴
‑3‑
甲酰基苯氧基)苯甲腈，但该方法会产生特定杂质，且在后处理中难以除去，严重影响克立硼罗成品的质量，杂质结构式如下：
[0009][0010]4‑
(4
‑
溴
‑3‑
(羟甲基)苯氧基)苯甲腈也是合成克立硼罗的一种重要中间体，其结构式如下式4化合物所示：
[0011][0012]CN108659024A公开的克立硼罗制备方法中提到以4
‑
(4
‑
溴
‑3‑
甲酰基苯氧基)苯甲腈为原料，以甲醇、硼氢化钠为反应试剂，制备得到4
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(羟甲基)苯氧基)苯甲腈，该方法直接向反应液中加入固体硼氢化钠，加入过程中体系放热严重，温度快速升高，易发生冲料危险。
[0013]因此，开发一种工艺简单、安全性高且能得到高品质克立硼罗中间体的方法是有必要的。

技术实现思路

[0014]为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种克立硼罗中间体式4化合物的制备方法，其特征在于，式3化合物和硼氢化物与碱金属氢氧化物的混合物发生还原反应，反应产物经过后处理得到克立硼罗中间体式4化合物，
[0015][0016]优选的，所述硼氢化物与碱金属氢氧化物的混合物为硼氢化物与碱金属氢氧化物的水溶液；所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种，优选为硼氢化钠。
[0017]优选的，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯以及其中两种或两种以上的组合物，优选为氢氧化钠；所述硼氢化物与碱金属氢氧化物的摩尔用量比为1：(0.08
‑
0.12)，更为优选为1:0.1。
[0018]优选的，所述式3化合物与硼氢化物的摩尔用料比为1：(2.6
‑
3.4)，优选的，所述式3化合物与硼氢化物的摩尔用料比为1：(2.9
‑
3.2)，最优选的，所述式3化合物与硼氢化物的摩尔用料比为1：3。
[0019]优选的，所述反应溶剂选自乙醇、甲醇和丙酮中的至少一种，优选为甲醇；所述反应温度控制在10～50℃，更优选为20～40℃。
[0020]优选的，所述后处理过程，具体如下：滴加盐酸溶液淬灭反应，滴加毕，继续搅拌析晶，抽滤，甲醇洗，减压干燥，即得克立硼罗中间体式4化合物。
[0021]优选的，进一步包括式3化合物的合成方法，其特征在于，式3化合物由式1化合物与式2化合物在有碳酸钠的条件下发生亲核取代反应，反应产物经过后处理得到，
[0022][0023]优选的，所述式1化合物与式2化合物的摩尔用料比为1：(2.3
‑
3.5)，优选的，所述式1化合物与式2化合物的摩尔用量比为1：(2.7
‑
3.1)，最优选的，所述式1化合物与式2化合物的摩尔用量比为1：3。
[0024]优选的，所述式1化合物与碳酸钠的摩尔用料比为1：(4.3
‑
5.2)，优选的，所述式1化合物与碳酸钠的摩尔用料比为1：(4.5
‑
4.8)，最优选的，所述式1化合物与碳酸钠的摩尔用料比为1：4.7。
[0025]优选的，所述反应溶剂选自水、二甲基甲酰胺(DMF)和乙醇中的至少一种，优选为DMF；所述反应温度控制在110～140℃，更优选为120～130℃。
[0026]优选的，所述后处理过程，具体如下：降温，加水搅拌析晶，滴毕继续搅拌，抽滤。湿品用乙醇加热至溶清，降温，抽滤，乙醇洗涤，减压干燥，即得克立硼罗中间体式3化合物。
[0027]进一步的，本专利技术提供一种克立硼罗中间体的检测方法：
[0028]用十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱；以磷酸盐缓冲溶液
‑
乙腈为流动相按下表进行梯度洗脱：
[0029][0030]检测波长为236nm，流速为1.2ml/min，柱温35℃，进样量5μl。稀释剂：80％甲醇。按照以上提供的HPLC检测方法，可以检测到式4化合物的含量。
[0031]利用本专利技术的技术方案具有如下有益效果：
[0032]本专利技术提供了一种克立硼罗中间体的制备方法，与现有技术相比，本专利技术的技术方案大大缩短了反应时间，同时有效避免了特定杂质的生成，此外，式3化合物仅以式1化合物和式2化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种克立硼罗中间体式(4)化合物的制备方法，其特征在于，式(3)化合物和硼氢化物与碱金属氢氧化物的混合物发生还原反应，反应产物经过后处理得到克立硼罗中间体式(4)化合物，2.如权利要求1所述的制备方法，所述式(3)化合物由式(1)化合物与式(2)化合物在有碳酸钠的条件下发生亲核取代反应，反应产物经过后处理得到，3.如权利要求1所述的制备方法，所述硼氢化物与碱金属氢氧化物的混合物为硼氢化物与碱金属氢氧化物的水溶液；所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种，优选为硼氢化钠。4.如权利要求1所述的制备方法，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯以及其中两种或两种以上的组合物，优选为氢氧化钠；所述硼氢化物与碱金属氢氧化物的摩尔用量比为1：(0.08
‑
0.12)，更为优选为1:0.1。5.如权利要求1所述的制备方法，所述式(3)化合物与硼氢化物的摩尔用料比为1：(2.6
‑
3.4)，优选的，所述式(3)化合物与硼氢化物的摩尔用料比为1：(2.9
‑
3.2)，最优选的，所述式(3)化合物与硼氢化物的摩尔用料比为1：3。6.如权利要求1所述的制备方法，所述反应溶剂选自乙醇、甲醇和丙酮中的至少一种，优选为甲醇；所述反应温度控...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱逸凡，范敏华，周胜军，吴族悌，周柳邑，陆翠军，张静，段坤伟，郭卫革，周学来，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司浙江普利药业有限公司北京普利生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：