本发明专利技术涉及一种(3S,5R)
【技术实现步骤摘要】
一种(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐的合成方法
[0001]本专利技术涉及到(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐(CAS: 1018987
‑
47
‑
7)的合成方法。
技术介绍
[0002]作为非蛋白源性的氨基酸,L
‑
脯氨酸是在蛋白合成后的修饰过程中,经过脯氨酸
‑4‑
羟化酶的催化作用,脯氨酸发生羟基化作用生成的; L
‑
脯氨酸是胶原蛋白的主要组成成份,在胶原蛋白的超螺旋结构中起到关键作用。富含L
‑
脯氨酸的糖蛋白是植物细胞壁的重要组成部分,参与细胞壁内交叉网络的形成,显著增强细胞壁的强度和抗病力。经过多年的研究发现,作为L
‑
脯氨酸的对映异构体,(2R,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
羧酸在化学和生物学上有巨大的应用。而作为(2R,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
羧酸的还原产物,(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇也被发现在合成化学上的重要用途,其衍生物已经被成功用做不同类型不对称合成的手性催化剂。迄今为止,有关(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇的合成报道有限,且无法放大生产。
技术实现思路
[0003]本专利技术的主要目的是提供一种(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐合成方法,主要解决目前无法放大生产的技术问题。
[0004]本专利技术技术方案为:一种(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐的合成方法,其特征是,包括以下步骤:第一步,在二氧六环和水的混合溶液中,(2R,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
羧酸和二碳酸二叔丁酯反应,把亚氨基保护起来,生成化合物1;第二步,在二氯甲烷溶液中,化合物1和氯甲酸乙酯,四丁基溴化铵,硼氢化钠体系反应,把羧基还原为羟甲基,生成化合物2;第三步,化合物2和氯化氢的乙酸乙酯溶液反应,脱去叔丁氧羰基,生成目标化合物3;合成线路如下:。
[0005]所述第一步,室温搅拌过夜;所述第二步,将化合物1加入反应瓶中,加入二氯甲烷,三乙胺,氮气保护条件下,降温至
‑
30℃,滴加氯甲酸乙酯,在
‑
30℃反应1小时;加入0.3当量四丁基溴化铵,将硼氢化钠溶于水中,缓慢分批滴入体系中,控温
‑
0℃以下;滴加完毕,在 0℃反应1小时,加入水,用冰醋酸调pH至6;;所述第三步,室温搅拌过夜。
[0006]本专利技术的有益效果是:本专利技术在研究中发现把(2R,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
羧酸中的亚氨基用叔丁氧羰基保护起来,然后在氯甲酸乙酯、四丁基溴化铵和硼氢化钠体系里,把羧基还原为羟甲基,再经过氯化氢的乙酸乙酯溶液脱去保护基,得到目标产物3。(2R,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
羧酸也可以直接用硼氢化钠、氢化铝锂和硼氢化锂等还原为目标化合物
3,但是产物纯化复杂;和已经报道的用苄基、苄氧羰基等保护亚氨基方法相比,本方法的中间体和最终产品无需色谱柱纯化,简化了纯化方法,适宜于(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐在工厂的放大生产。
具体实施方式
[0007]步骤1:将(2R,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
羧酸(480 g,3.66 mol)加入10 L反应瓶中,加入2L二氧六环和2 L水,降温至10℃,分批加入碳酸钠(922 g, 10.98 mmol)。滴加二碳酸二叔丁酯(1200 g, 5.49 mmol),室温搅拌过夜。用2 N盐酸调pH至3,用乙酸乙酯萃取(1 L x 3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得浅黄色油状物,化合物1(840 g,3.63 mol,99%)。LC
‑
MS (ESI): m/z 232.21 [M+H]+
。
[0008]步骤2:将化合物1(840 g,3.63 mol)加入10 L反应瓶中,加入二氯甲烷(5 L),三乙胺(588 mL,4.23 mol),氮气保护条件下,降温至
‑
30℃,滴加氯甲酸乙酯(417 g,3.84 mol),在
‑
30℃反应1小时;加入四丁基溴化铵(127.9 g,396.7 mmol),将硼氢化钠(576.5g,15.24 mol)溶于2 L水中,缓慢分批滴入体系中,升温剧烈并拌有大量气体产生,控温
‑
0℃以下。滴加完毕,在 0℃反应1小时,加入2 L水,用冰醋酸调pH至6,水相用二氯甲烷萃取(1 L x 3),合并有机相,无水硫酸钠干燥后浓缩,得无色油状物,化合物2(716 g,3.30 ml,91%)。LC
‑
MS (ESI): m/z 218.24 [M+H]+
。
[0009]步骤3:将化合物2(315 g,1.45 mol)加入3 L反应瓶中,加入乙酸乙酯(300 mL)溶解,滴加2 N HCl的乙酸乙酯溶液(1.5 L),室温搅拌过夜,过滤,乙酸乙酯(1 L)淋洗,滤饼烘干得白色固体,目标化合物3(210 g,1.37 mol,95%)。1H NMR (400 MHz, D2O) 4.55
‑
4.57(m,1H),3.88
‑
3.96(m,1H),3.80
‑
3.85(m,1H),3.59
‑
3.64(m,1H),3.32
‑
3.37(m,1H),3.21
‑
3.25(m,1H),2.01
‑
2.07(m,1H),1.82
‑
1.89(m,1H);LC
‑
MS (ESI): m/z 118.19 [M+H
‑
HCl]+
。
本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐的合成方法, 其特征是:包括以下步骤:第一步,在二氧六环和水的混合溶液中,(2R,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
羧酸和二碳酸二叔丁酯反应,把亚氨基保护起来,生成化合物1;第二步,在二氯甲烷溶液中,化合物1和氯甲酸乙酯,四丁基溴化铵,硼氢化钠体系反应,把羧基还原为羟甲基,生成化合物2;第三步,化合物2和氯化氢的乙酸乙酯溶液反应,脱去叔丁氧羰基,生成目标化合物3;合成线路如下:。2. 根据权利要求1所述的一种(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐的合成方法, 其特征是:所述第一步,室温搅拌过夜。3. 根据权利要求1所述的一种(3S,5R)
‑5‑
(羟甲基)吡咯烷
‑3‑
醇盐酸盐的合成方法, 其特征是...
【专利技术属性】
技术研发人员:徐红岩,马敬祥,
申请(专利权)人:上海吉奉生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。