多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及糖苷酶抑制剂领域，公开了一种多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用。所述多羟基吡咯烷类化合物的结构式如式(1)所示，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C3

【技术实现步骤摘要】
多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及糖苷酶抑制剂领域，具体涉及一种多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]亚氨基糖广泛的分布在植物的体内，天然亚氨基糖根据其骨架结构可以分为多羟基吡咯烷、多羟基哌啶、多羟基吲哚里西啶、多羟基吡咯里西啶和多羟基去甲基托品烷。它们对不同的糖苷酶表现出良好的抑制活性，如小构树碱是从小构树中分离出的一系列天然产物，它对β
‑
葡萄糖苷酶和β
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半乳糖苷酶有很好的抑制活性，而其对映体则表现出良好的α
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葡萄糖苷酶抑制活性[(a)M.Shibano,S.Kitagawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,505
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508；(b)M.Shibano,S.Kitagawa,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,700
‑
705；(c)M.Shibano,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1048
‑
1050；(d)M.Shibano,S.Nakamura,M.Kubori,K.Minoura,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1416
‑
1420；(e)M.Shibano,S.Nakamura,N.Motoya,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,472
‑
476；(f)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,907
‑
908；(g)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Heterocycles 2002,57,1539
‑
1553.]。这样的特性使其在抗病毒、治疗溶酶体贮积症、高血氏病以及糖尿病等方面具有潜在的药用价值。因此，对多羟基吡咯烷化合物的深入研究意义重大。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是为了提供一种多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用，该多羟基吡咯烷类化合物具有较高的糖苷酶的抑制活性，尤其是对β
‑
葡萄糖苷酶表现出优异的抑制活性，能够用于预防和治疗多种相关疾病。
[0004]为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供一种多羟基吡咯烷类化合物，所述多羟基吡咯烷类化合物的结构式如式(1)所示：
[0005][0006]其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C3
‑
C10的环烷基、C1
‑
C10的烷氧基以及C1
‑
C10的直链或支链烷基中的一种；
[0007]n为1
‑
20的整数；
[0008]*表示手性碳原子。
[0009]本专利技术第二方面提供一种多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0010]1)将式(2)所示硝酮与具有乙烯基的有机金属试剂在第一亲核加成反应条件下进行第一亲核加成反应，得到式(3)所示羟胺，
[0011][0012]其中，R6为苄基或者苯环上的氢被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基；
[0013]*表示手性碳原子；
[0014]2)将步骤1)所得式(3)所示羟胺与还原剂在还原反应条件下进行还原反应，并将还原反应所得产物与氨基保护剂在氨基保护反应条件下进行氨基保护反应，得到式(4)所示化合物，
[0015][0016]其中，R7为来自所述氨基保护剂的残基；
[0017]优选地，R7为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；
[0018]3)将步骤2)所得式(4)所示化合物与过氧化物在双键环氧化反应条件下进行双键环氧化反应，得到式(5)所示化合物和式(6)所示化合物的混合物，
[0019][0020]4)将来自于步骤(3)所得混合物中的式(5)所示化合物或式(6)所示化合物与具有
‑
CH2‑
(CH2)
m
‑
R8的有机金属试剂在第二亲核加成反应条件下进行第二亲核加成反应，得到式(7)所示化合物，
[0021][0022]其中，m为0
‑
18的整数；
[0023]R8为
‑
CH＝CH2或
‑
CH＝CHX，此处，X为卤素或取代硼烷，取代硼烷中的取代基选自C1
‑
6的烷基、C1
‑
6的烷氧基和氟硼酸钾中的一种；
[0024]5)将步骤4)所得式(7)所示化合物与式(8)所示化合物在偶联反应条件下进行偶联反应，得到式(9)所示化合物，
[0025][0026]其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C3
‑
C10的环烷基、C1
‑
C10的烷氧基以及C1
‑
C10的直链或支链烷基中的一种；
[0027]6)将式(9)所示化合物与氢源在催化氢化反应条件下进行催化氢化反应，得到式(1)所示化合物，
[0028][0029]其中，n为0
‑
20的整数，n＝m+2。
[0030]本专利技术第三方面提供一种糖苷酶抑制剂，其中，所述糖苷酶抑制剂含有本专利技术第一方面所述的多羟基吡咯烷类化合物或本专利技术第二方面所述制备方法制备得到的多羟基吡咯烷类化合物。
[0031]优选地，所述糖苷酶抑制剂用于抑制α
‑
葡萄糖苷酶、β
‑
葡萄糖苷酶、α
‑
半乳糖苷酶、β
‑
半乳糖苷酶、α
‑
甘露糖苷酶、β
‑
甘露糖苷酶、α
‑
L
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岩藻糖苷酶、α,α
‑
海藻糖酶、α
‑
L
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鼠李糖苷酶、淀粉葡糖苷酶和β
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葡糖苷酸化酶中的一种或多种；更优选地，所述糖苷酶抑制剂用于抑制β
‑
葡萄糖苷酶；进一步优选地，所述糖苷酶抑制剂用于抑制牛肝来源的β
‑
葡萄糖苷酶。
[0032]本专利技术第四方面提供一种本专利技术第一方面所述的多羟基吡咯烷类化合物或本专利技术第二方面所述制备方法制备得到的多羟基吡咯烷类化合物制备药物中的应用，所述药物选自下述药物中的至少一种：1)预防和/或治疗糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗溶酶体贮积症的药物；4)预防和/或治疗肿瘤的药物；5)抗病毒药物。
[0033]本专利技术提供的多羟基吡咯烷类化合物具有良好的糖苷酶、尤其是β
‑
葡萄糖苷酶的抑制活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多羟基吡咯烷类化合物，其特征在于，所述多羟基吡咯烷类化合物的结构式如式(1)所示：其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C3
‑
C10的环烷基、C1
‑
C10的烷氧基以及C1
‑
C10的直链或支链烷基中的一种；n为1
‑
20的整数；*表示手性碳原子。2.根据权利要求1所述的多羟基吡咯烷类化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C3
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C8的环烷基、C1
‑
C8的烷氧基以及C1
‑
C8的直链或支链烷基中的一种；优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及C1
‑
C6的直链或支链烷基中的一种；更优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基和叔丁基中的一种；优选地，R1、R2、R3、R4和R5不全为氢；优选地，n为1
‑
10的整数；更优选地，n为1
‑
6的整数；优选地，*各自独立地为R或S构型；优选地，式Ⅰ所示化合物的2、3、4、5位碳的立体构型为2R、3R、4R、5R或2S、3S、4S、5S。3.根据权利要求1或2所述的多羟基吡咯烷类化合物，其中，所述多羟基吡咯烷类化合物的结构为以下所示结构中的任意一种：
4.一种多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将式(2)所示硝酮与具有乙烯基的有机金属试剂在第一亲核加成反应条件下进行第一亲核加成反应，得到式(3)所示羟胺，
其中，R6为苄基或者苯环上的氢被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基；*表示手性碳原子；2)将步骤1)所得式(3)所示羟胺与还原剂在还原反应条件下进行还原反应，并将还原反应所得产物与氨基保护剂在氨基保护反应条件下进行氨基保护反应，得到式(4)所示化合物，其中，R7为来自所述氨基保护剂的残基；优选地，R7为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；3)将步骤2)所得式(4)所示化合物与过氧化物在双键环氧化反应条件下进行双键环氧化反应，得到式(5)所示化合物和式(6)所示化合物的混合物，4)将来自于步骤(3)所得混合物中的式(5)所示化合物或式(6)所示化合物与具有
‑
CH2‑
(CH2)
m
‑
R8的有机金属试剂在第二亲核加成反应条件下进行第二亲核加成反应，得到式(7)所示化合物，其中，m为0
‑
18的整数；R8为
‑
CH＝CH2或
‑
CH＝CHX，此处，X为卤素或取代硼烷，取代硼烷中的取代基选自C1
‑
6的烷基、C1
‑
6的烷氧基和氟硼酸钾中的一种；5)将步骤4)所得式(7)所示化合物与式(8)所示化合物在偶联反应条件下进行偶联反应，得到式(9)所示化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C3
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C10的环烷基、C1
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C10的烷氧基以及C1
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C10的直链或支链烷基中的一种；
6)将式(9)所示化合物与氢源在催化氢化反应条件下进行催化氢化反应，得到式(1)所示化合物，其中，n为0
‑
20的整数，n＝m+2。5.根据权利要求4所述的多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，其中，步骤1)中，所述第一亲核加成反应在第一溶剂的存在下进行；优选地，所述第一溶剂为无水非质子溶剂；优选地，所述具有乙烯基的有机金属试剂为具有乙烯基的有机镁试剂、具有乙烯基的有机锌试剂、具有乙烯基的有机锂试剂、具有乙烯基的有机铜试剂和具有乙烯基的有机硅试剂中的一种或多种；更优选地，所述具有乙烯基的有机金属试剂为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基锂和乙烯基溴化锌中的一种或多种；优选地，步骤2)中，所述还原反应在第二溶剂的存在下进行；更优选地，所述第二溶剂为酸性溶剂；进一步优选地，所述第二溶剂为乙酸、丙酸、丁酸和甲酸中的一种或多种；优选地，所述还原反应在活化剂的存在下进行；更优选地，所述活化剂为Cu(OAc)2、AgOAc、CuSO4和CuCl2中的一种或多种；优选地，所述还原剂为锌粉、铁粉和氢化铝锂中的一种或多种；优选地，步骤2)中，所述氨基保护反应在第三溶剂的存在下进行；更优选地，所述第三溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；进一步优选地，所述第三溶剂为乙醚、...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞初一，訾冬，贾月梅，李意羡，加藤敦，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：