一种德拉沙星葡甲胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的德拉沙星葡甲胺的制备方法，该方法采用价格便宜的2,4,5

【技术实现步骤摘要】
一种德拉沙星葡甲胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种德拉沙星葡甲胺的制备方法。

技术介绍

[0002]德拉沙星(delafloxacin)由Wakunaga制药公司研发，后授权Melinta制药公司开发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素。2017年，美国FDA批准德拉沙星(商品名Baxdela
TM
)上市，用于治疗由易感细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。与其他氟喹诺酮类抗菌药物相比，德拉沙星具有更优异的抗革兰阳性菌活性。
[0003]德拉沙星的化学式为：1
‑
(6
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
氟
‑7‑
[3
‑
(异丁酰氧基)氮杂环丁烷
‑1‑
基]‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
甲酸乙酯，结构如下：
[0004][0005]WO9711068公开了一种德拉沙星的制备方法，其合成路线如下所示：
[0006][0007]该合成路线的特征在于德拉沙星喹啉苯环上的氯原子由底物3
‑
氯
‑
2,4,5
‑
三氟苯甲酸引入。然而，以3
‑
氯
‑
2,4,5
‑
三氟苯甲酸为反应原料成本较高。此外，该专利未公开德拉沙星的葡甲胺盐。
[0008]CN108084161A公开了一种德拉沙星葡甲胺的制备方法，其合成路线如下所示：
[0009][0010]该合成路线仍然以3
‑
氯
‑
2,4,5
‑
三氟苯甲酸为反应原料，成本较高。此外，最终产物德拉沙星葡甲胺的总收率仅约60％，收率偏低。
[0011]因此，需要开发一种新的德拉沙星葡甲胺的制备方法，其成本较低且总收率较高。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是克服现有技术的缺点，提供一种新的德拉沙星葡甲胺的制备方法，该方法采用价格便宜的2,4,5
‑
三氟苯甲酸为起始物料，经过7步反应得到目标产物德拉沙星葡甲胺，其总收率高达85％
‑
95％。
[0013]为了实现以上目的，本专利技术提供如下技术方案。
[0014]一种德拉沙星葡甲胺的制备方法，包括：
[0015]步骤a：使反应物II与酰氯化试剂反应生成化合物III；
[0016]步骤b：使化合物III与N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯反应生成化合物IV；
[0017]步骤c：使化合物IV与2,6
‑
二氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶反应生成化合物V；
[0018]步骤d：使化合物V在碱存在下发生闭环反应，得到化合物VI；
[0019]步骤e：使3
‑
羟基氮杂环丁烷的酸加成盐与化合物VI发生取代反应，并使所得取代产物与酰化试剂发生酰化反应，从而得到化合物VII；
[0020]步骤f：使化合物VII与氯化剂发生苯环上的氯代反应，并使所得产物在碱存在下发生水解反应，从而得到化合物VIII；以及
[0021]步骤g：使化合物VIII与葡甲胺发生成盐反应，得到式I的德拉沙星葡甲胺：
烷基酯为N,N
‑
二甲氨基丙烯酸乙酯。
[0029]优选地，化合物III与N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯的摩尔比为1:(1
‑
1.5)，优选1:(1
‑
1.3)。具体地，化合物III与N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯的摩尔比可为1:1.5、1:1.4、1:1.3、1:1.2、1:1.1或1:1。在一些实施方式中，所述N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯为N,N
‑
二甲氨基丙烯酸乙酯。
[0030]优选地，步骤b的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、三乙胺(TEA)、N,N
‑
二甲基甲酰胺和N,N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或多种。具体地，所述有机溶剂可为二氯甲烷、甲苯和乙腈中的任意一种或多种与三乙胺(TEA)、N,N
‑
二甲基甲酰胺和N,N
‑
二甲基乙酰胺中的任意一种或多种的混合物。例如，所述有机溶剂可为二氯甲烷与三乙胺的混合物、甲苯与三乙胺的混合物或乙腈与三乙胺的混合物等。步骤b的反应温度可为0
‑
200℃，优选20
‑
100℃，更优选20
‑
80℃。步骤b的反应时间可为1
‑
24h，优选1
‑
12h。在一些具体实施例中，步骤b包括：将N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯与有机溶剂混合，向所得混合物中滴加溶解在有机溶剂中的化合物III，滴加完毕后，升温反应。
[0031]优选地，在步骤b的反应完成后，进行减压蒸馏。减压蒸馏的温度可为30
‑
100℃，优选30
‑
80℃。
[0032]优选地，化合物IV与2,6
‑
二氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶的摩尔比为1:(1
‑
1.5)，优选1:(1
‑
1.2)。具体地，化合物IV与2,6
‑
二氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶的摩尔比可为1:1.5、1:1.4、1:1.3、1:1.2、1:1.1或1:1。
[0033]优选地，步骤c的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙腈、N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)、冰醋酸、无水甲酸、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙醇中的一种或多种。具体地，所述有机溶剂可为冰醋酸和无水甲酸中的一种或两种与乙腈、N
‑
甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙醇中的一种或多种的混合物。例如，所述有机溶剂可为乙腈与冰醋酸的混合物、N
‑
甲基吡咯烷酮与冰醋酸的混合物、四氢呋喃与冰醋酸的混合物、乙酸乙酯与冰醋酸的混合物或乙醇与冰醋酸的混合物。步骤c的反应温度可为0
‑
80℃，优选15
‑
60℃。步骤c的反应时间可为5
‑
24h。在一些具体实施例中，步骤c包括：将化合物IV与有机溶剂混合，在0
‑
20℃下向所得混合物中滴加溶解在有机溶剂中的2,6
‑
二氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶，滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星葡甲胺的制备方法，其特征在于，包括：步骤a：使反应物II与酰氯化试剂反应生成化合物III；步骤b：使化合物III与N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯反应生成化合物IV；步骤c：使化合物IV与2,6
‑
二氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶反应生成化合物V；步骤d：使化合物V在碱存在下发生闭环反应，得到化合物VI；步骤e：使3
‑
羟基氮杂环丁烷的酸加成盐与化合物VI发生取代反应，并使所得取代产物与酰化试剂发生酰化反应，从而得到化合物VII；步骤f：使化合物VII与氯化剂发生苯环上的氯代反应，并使所得产物在碱存在下发生水解反应，从而得到化合物VIII；以及步骤g：使化合物VIII与葡甲胺发生成盐反应，得到式I的德拉沙星葡甲胺：其中，R可为C1‑
C6烷基或苯基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中的酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷；反应物II与酰氯化试剂的摩尔比为1:(1
‑
2)；步骤a的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种；步骤a的反应温度优选为0
‑
200℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤e中的酰化试剂为乙酸酐、丙酸酐、异丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、新戊酸酐、己酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯或苯甲酰氯；所述取代产物与酰化试剂的摩尔比为1:(1
‑
3)；所述酰化反应的温度为20
‑
50℃。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤f中的氯化剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺；化合物VII与氯化剂的摩尔比为1:(1
‑
1.5)；步骤f中的氯代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、乙腈、氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、二氯甲烷、DMF或DME；所述氯代反应在强酸条件下进行；所述氯代反应的温度为0
‑
20℃。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤b中的N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯为N,N
‑
二甲氨基丙烯酸甲酯、N,N
‑
二甲氨基丙烯酸乙酯、N,N
‑
二甲氨基丙烯酸丙酯、N,N
‑
二甲氨基丙烯酸丁酯、N,N
‑
二甲氨基丙烯酸戊酯或N,N
‑
二甲氨基丙烯酸己酯；化合物III与N,N
‑
二甲氨基丙烯酸C1‑
C6烷基酯的摩尔比为1:(1
‑
1.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，黎利军，范文进，唐鹏飞，郑金付，漆春辉，肖毅，吴警，黎义绍，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：