一种托匹司他的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种托匹司他的合成方法，属于三氮唑杂环化合物合成的技术领域；其特征在于，包括以下步骤：以4

【技术实现步骤摘要】
一种托匹司他的合成方法


[0001]本申请涉及一种托匹司他的合成方法，属于三氮唑杂环化合物合成的


技术介绍

[0002]痛风是一种嘌呤代谢紊乱所致的疾病，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。其临床特点为高尿酸血症及由此引起的痛风性急、慢关节炎、痛风石沉积，严重者可致关节畸形、肾功能不全等重要脏器损害。
[0003]托匹司他是由日本富士药品株式会社研发，是新型的高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。于2013年6月在日本获得批准上市。托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。
[0004]托匹司他的化合物结构如下：
[0005][0006]目前，托匹司他公开报道的合成路线有以下几种。
[0007]1.原研公开的托匹司他的合成路线(中国专利文献CN1561340A 1，2，4
‑
三唑化合物)：
[0008]该路线先将异烟酸
‑
氮氧化物与缩合剂2
‑
乙氧基
‑1‑
乙氧碳酰基
‑
1,2
‑
二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再与甲醇反应，然后经柱层析纯化得到异烟酸甲酯
‑
氮氧化物；第二步，异烟酸甲酯
‑
氮氧化物与三甲基氰硅烷反应，经柱层析纯化得到2
‑
氰基异烟酸甲酯；第三步，再与水合肼反应生成2
‑
氰基异烟肼，最后在与4
‑
氰基吡啶反应得到成品托匹司他。
[0009][0010]该合成路线用的起始原料异烟酸
‑
氮氧化物在市面上生产厂家较少，价格昂贵；第一步反应用到缩合剂，成本较高；并且多步反应都需要柱层析纯化，步骤繁琐，难以工业化生产。
[0011]2.日本富士药品株式会社在上述路线的基础上公开报道了另一条路线(中国专利文献CN1826335A 1，2，4
‑
三唑化合物的制造方法以及其中间体)：
[0012][0013]该路线以异烟肼和4
‑
氰基吡啶
‑
氮氧化物为起始原料，先关三氮唑环，然后进行N的苄基保护，进而引入氰基，最后脱除苄基得到终产品托匹司他。
[0014]该路线的起始原料之一4
‑
氰基吡啶氮氧化物价格昂贵，市面供货量较小；在第三步中需要用到试剂氯化苄或者氯甲基苄基醚，刺激性较强，在苄基的保护与脱去的过程中也因此增加了工艺的成本。
[0015]3.以4
‑
吡啶羧酸甲酯氮氧化物为起始原料，先与三甲基硅氰反应生成2
‑
氰基异烟酸甲酯，再肼解生成2
‑
氰基异烟酰肼，该肼基化合物与4
‑
氰基吡啶缩合后环合，得到托匹司他。具体合成路线如下：
[0016][0017]该路线与路线1接近，使用2
‑
氰基异烟酰肼和4
‑
氰基吡啶偶联后关环过程中易产生自身的偶联关环反应生成一聚体或多聚体，导致产品杂质较多，重结晶难以提纯，而且收率较低。
[0018]4、原研专利CN201380035703.1中披露托匹司他的另一种合成方法。
[0019][0020]4‑
氰基吡啶氮氧化物(化合物2)与异烟酰肼在碱催化下反应生成化合物(3)，再在
氰化钠、氰化钾、氰化锌、三甲基氰硅烷等氰化剂作用下进行氰基化反应得到化合物4，分离出的化合物4在酸作用下，醇或醇水混合物中进行环合反应得到托匹司他。
[0021]该方法反应整体路线步骤较短，主要问题在于氰基化反应选择性不是很好，另外，强酸条件下发生环合构建三氮唑，特别在有水高温的条件下，容易发生托匹司他结构上氰基的水解，导致产品含量不是很高。
[0022]5.以4
‑
吡啶羧酸氮氧化物作为起始原料，先与氯甲酸乙酯发生氯化反应生成4
‑
吡啶甲酰氯，该酰化物与与N
‑
Boc肼反应生成4
‑
(2
‑
叔丁氧羰基)肼基羰基)吡啶
‑1‑
氧化物，该化合物与三甲基硅氰上氰基反应生成2
‑
(2
‑
氰基异烟酸酰基)肼基甲酸叔丁酯，该化合物在对甲苯磺酸一水合物条件下后脱Boc得2
‑
氰基异烟肼二分之三对甲苯磺酸盐，该化合物与4
‑
氰基吡啶缩合后环合得到托匹司他。具体合成路线如下：
[0023][0024]该路线中，虽然优化了路线3，但具有杂质较多，不宜纯化的缺点和制备路线较长，导致收率降低，同时使用了氯甲酸乙酯等剧毒化合物，以及价格较贵的叔丁氧羰基肼，增加了原料成本。
[0025]综合分析以上的合成路线，主要面临着反应步骤繁琐，副反应多，试剂的稳定性及友好度不够，产物容易水解等问题。

技术实现思路

[0026]为了解决现有技术存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种改进的托匹司他的制备及纯化方法。
[0027]一种托匹司他的制备及纯化方法，主要包括以下步骤：
[0028](1)TP
‑
d的合成
[0029]以4
‑
氰基吡啶(TP
‑
a)为原料，在氧化钼的催化下，通过双氧水氧化生成4
‑
氰基吡啶氮氧化物(TP
‑
b)，再在甲醇钠等强碱作用下与异烟酰肼(TP
‑
c)进行Pinner缩合反应生成4
‑
((2N
‑
异烟酰肼)甲脒)吡啶氮氧化物(TP
‑
d)；
[0030](2)TP
‑
e的合成
[0031]以TP
‑
d为原料，极性非质子溶剂氛围下，DMCl催化，丙酮氰醇作为氰基化试剂，在温和的条件下直接进行氰基化反应得到N
”‑
((2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)甲脒基)异烟酰肼(TP
‑
e)，反应毕，减压浓缩去除低沸点组分，待用；
[0032](3)TP
‑
CP合成
[0033]将步骤(2)合成的TP
‑
e溶液，直接升温反应，发生分子间的环合从而构建三氮唑的结构，生成托匹司他，直接降温析晶或者加水析晶，烘干，分离出托匹司他粗品(TP
‑
CP)；
[0034](4)TP
‑
CP的精制
[0035]将上一步制备的TP
‑
CP分散到低级醇(C1～C4)中，升温，滴加有机胺至体系溶清，加水、活性炭保温10～30min，过滤，滤液中缓慢滴加10％的HCl或冰乙酸至体系大量析出，pH约为6～8，加水搅拌，降温，过滤，洗涤，烘干，得到托匹司他精制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托匹司他的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)TP
‑
d的合成以4
‑
氰基吡啶TP
‑
a为原料，在氧化钼的催化下，通过双氧水氧化生成4
‑
氰基吡啶氮氧化物TP
‑
b，再在甲醇钠等强碱作用下与异烟酰肼TP
‑
c进行Pinner缩合反应生成4
‑
((2N
‑
异烟酰肼)甲脒)吡啶氮氧化物TP
‑
d；(2)TP
‑
e的合成以TP
‑
d为原料，极性非质子溶剂氛围下，DMCl催化，丙酮氰醇作为氰基化试剂，直接进行氰基化反应得到N
”‑
((2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)甲脒基)异烟酰肼TP
‑
e，反应毕，减压浓缩去除低沸点组分，待用；(3)TP
‑
CP合成将步骤(2)合成的TP
‑
e溶液，直接升温反应，发生分子间的环合从而构建三氮唑结构，生成托匹司他，直接降温析晶或者加水析晶，烘干，分离出托匹司他粗品TP
‑
CP；(4)TP
‑
CP的精制将步骤(3)制备的TP
‑
CP粗品分散到低级醇C1～C4中，升温，滴加有机胺至体系溶清，加水、活性炭保温10～30min，过滤，滤液中缓慢滴加10％的HC...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦华伟，朱庆国，刘博伟，赵敏，蔡一凡，赵普，周志奎，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：