一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法技术

本申请提供一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，属于杂环化合物技术领域。以（2'，4''‑O‑双三甲基硅基）‑红霉素A‑9‑[O‑(1‑乙氧基‑1‑甲乙基)]肟为原料，以甲基叔丁基醚、二甲亚砜、N，N‑二甲基甲酰胺为混合溶剂，加入甲基化试剂和催化剂，进行甲基化反应合成克拉霉素中间体，甲基化反应温度为0~20℃。本案合成方法可适当地降低甲基化反应温度和延长反应时间，得到一种转化率高、副产物少、成本较低适用于工业化生产的克拉霉素甲基化反应的优化方法。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，属于杂环化合物。

技术介绍

1、克拉霉素（clarithromycin），又称为甲基红霉素，它克服了红霉素对酸不稳定的缺点，降低了胃肠道的不良反应，具有生物利用度高、组织穿透力强、抗菌谱广和半衰期长的优点。克拉霉素是将红霉素6位羟基甲基化后的产物，其工业合成路线已非常成熟，首先将红霉素肟化，之后用醚化剂保护9位肟羟基，用硅烷化试剂保护2'位羟基和4''位羟基，再选择性将6位羟基甲基化后经过脱保护得到克拉霉素。

2、在上述甲基化过程中，因极性非质子溶剂有利于sn2反应进行，故现行工艺普遍采用二甲亚砜，但其凝固点很高（约18℃），这限制了甲基化反应的温度下限，使得副产物即双甲基杂质难以控制在较低水平。如果强行降低反应温度至15℃以下，则溶剂会出现部分结冰现象，导致少量反应原料从溶剂体系析出，转化率变低。

3、us4990602使用二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺与四氢呋喃组成的混合溶剂进行甲基化反应。但因四氢呋喃在两相中均匀分布，导致溶剂的回收成本较高，不适用于工业化生产本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：以（2'，4''-O-双三甲基硅基）-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟为原料，以甲基叔丁基醚、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺为混合溶剂，加入甲基化试剂和催化剂，进行甲基化反应合成克拉霉素中间体，甲基化反应温度为0~20℃。

2.根据权利要求1所述的一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：所述甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、甲基磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯等中的任一种。

3.根据权利要求1所述的一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：（2'，4''-O-双三...

【技术特征摘要】

1.一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：以（2'，4''-o-双三甲基硅基）-红霉素a-9-[o-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟为原料，以甲基叔丁基醚、二甲亚砜、n，n-二甲基甲酰胺为混合溶剂，加入甲基化试剂和催化剂，进行甲基化反应合成克拉霉素中间体，甲基化反应温度为0~20℃。

2.根据权利要求1所述的一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：所述甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、甲基磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯等中的任一种。

3.根据权利要求1所述的一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：（2'，4''-o-双三甲基硅基）-红霉素a-9-[o-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟与甲基化试剂的摩尔比为1:1.5~2.0。

4.根据权利要求1所述的一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钾等中的任一种。

5.根据权利要求1所述的一种低温高纯度克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于：（2'，4''-o-双三甲基硅基）-红霉素a-9-[o-(1-乙氧基-1-甲乙基)]...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶马骏，汤旗，单继雷，卢标华，潘福春，李广青，雷志斌，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：