苯并噻唑类化合物及其作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，本发明专利技术提供了一种苯并噻唑类化合物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，该化合物的结构通式如式(I)所示。本发明专利技术的化合物经药理实验表明，对HCV具备较好的抑制作用，且作用于HCV的非结构蛋白NS5A靶点，具有较好的体外抗HCV活性。本发明专利技术还提供了上述化合物的制备方法，以及在制备抗HCV抑制剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
苯并噻唑类化合物及其作为药物的用途
本专利技术涉及医药
，具体涉及一类苯并噻唑类化合物及其制备方法，以及作为药物的用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前临床上主要使用利巴韦林和聚乙二醇干扰素联合治疗，但是其能发挥效用的基因型有限，效果也不佳，而且容易引起耐药。迄今尚未有安全有效的疫苗可以预防和彻底抑制HCV，尽管Boceprevir,Telaprevir的上市被认为是开创了HCV治疗的新纪元，但是其价格非常昂贵，也依然不能完全治愈HCV患者。HCV属于黄病毒属，为一单股正链RNA，有6种基因型和50多种亚型。病毒基因全长约有9600个核苷酸，大致分为5’非编码区、开放读码框架和3’非编码区三个区域。位于5’非编码区的内部核糖体进入位点(internalribosomeentrysite,IRES)可启动编译功能，编译开放读码框架的基因，得到约3000个氨基酸组成的多聚蛋白。该蛋白可由宿主细胞信号肽酶和病毒蛋白酶催化裂解为10个成熟的氨基酸肽段。其中氨基末端为结构蛋白，包括核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜蛋白P7；羧基末端为非结构蛋白，包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。其中NS5A(Non-Structural5Aprotein)是一种高度磷酸化的非结构蛋白(分子量为58kDa)，由447个氨基酸组成(AB036521.1)，有三个不同的结构域。结构域I(氨基酸序列：1-213)由一个高度保守的两性ɑ-螺旋和一个疏水的侧链及带电的侧链组成，是NS5A与RNA结合的重要区域。其晶体结构(PDBcode:1ZH1)显示它是一个二聚体，有一个包含四个半胱氨酸残基(Cys39,Cys57,Cys59,Cys80)的锌结合区域，此区域对蛋白的稳定性起着重要作用。结构域II(氨基酸序列：250-342)和结构域III(氨基酸序列：356-447)也对病毒的复制和组装有着重要作用，但其具体的晶体结构并没有解析出。目前证实有很多激酶参与了NS5A的磷酸化过程，而且NS5A的磷酸化水平在HCV基因组的复制和翻译过程中也起着调节的作用。NS5A是一个近年来备受关注的抗HCV新靶点，NS5A抑制剂具有良好的成药前景(朱仕平，张万年，盛春泉，抗丙型肝炎病毒药物作用靶标和小分子抑制剂研究进展。中国药物化学杂志，2013:(23)312-320.)。另外，中国专利申请CN200980155930.1，公开号为CN102300461A，专利技术名称为“HCVNS5A的抑制剂”公开了一种用于抑制丙型肝炎的化合物、药物组合物和组合疗法的HCVNS5A的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供寻找一类高效、低毒的新型苯并噻唑类抗HCVNS5A的化合物；本专利技术的另一目的是提供该类苯并噻唑类化合物的制备方法；本专利技术的第三目的是提供该类苯并噻唑类化合物的应用。本专利技术的第一方面，是提供了一种苯并噻唑类化合物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，该化合物的结构通式如式(I)所示：式(I)中：R1表示下列基团：氢、苄基、3-苯丙酰基、萘甲基、2-喹啉甲基、苄氧羰基；R2基团表示下列基团：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚甲基、苄氧羰基保护的吡咯烷基、甲基、乙基、环丙烷基、正丁基、苯甲基、2-萘基、苯基或取代的苯基，取代可以是单取代也可以是多取代，取代基有卤素、杂环或杂环甲基、苄氧羰基保护的脯氨酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、硝基、氰基；R3基团表示下列基团：氢或苯基或取代的苯基，取代可以是单取代也可以是多取代，取代基有卤素、杂环或杂环甲基、苄氧羰基保护的脯氨酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、硝基、氰基；Y基团表示下列基团：为砜、羰基、亚甲基；本文中与烷基、卤代烷基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；环烷基是指含3至7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。本专利技术的苯并噻唑类化合物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，优选化合物如下：2-[6-(环丙基甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-奈基-甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氟苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-吡啶基甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2,5-二氟苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(正丁酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(正丙酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-呋喃甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氯苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(环丙基甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-噻吩甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-吲哚乙酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苄氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-氟苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-氟苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氟苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-三氟甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-三氟甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-三氟甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-溴苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-碘苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-乙基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-甲氧基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-乙氧基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-硝基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氰基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苄氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(环丙基磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(甲磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-氟苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并噻唑类化合物，包括其消旋体、d‑型或l‑型异构体，该化合物的结构通式如式(I)所示：式(I)中：R1表示下列基团：氢、苄基、3‑苯丙酰基、萘甲基、2‑喹啉甲基、苄氧羰基；R2基团表示下列基团：氢、卤素、硝基、氰基、苯基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、取代或未取代的芳烷基或芳基，取代可以是单取代或多取代，其中取代基是卤素、杂环或杂环甲基、苄氧羰基保护的脯氨酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、硝基、氰基；R3基团表示下列基团：氢、卤素、硝基、氰基、苯基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、取代或未取代的芳烷基或芳基，取代可以是单取代或多取代，其中取代基是卤素、杂环或杂环甲基、苄氧羰基保护的脯氨酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、硝基、氰基；Y基团表示下列基团：为砜、羰基、亚甲基；本文中与烷基、卤代烷基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；环烷基是指含3至7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。

【技术特征摘要】
1.一种苯并噻唑类化合物，该化合物的结构通式如式(I)所示：式(I)中：R1表示下列基团：氢、苄基、3-苯丙酰基、萘甲基、2-喹啉甲基、苄氧羰基；R2基团表示下列基团：氢、卤素、硝基、氰基、苯基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、取代或未取代的芳烷基或芳基，取代可以是单取代或多取代，其中取代基是卤素、杂环或杂环甲基、苄氧羰基保护的脯氨酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、硝基、氰基；R3基团表示下列基团：氢、卤素、硝基、氰基、苯基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、取代或未取代的芳烷基或芳基，取代可以是单取代或多取代，其中取代基是卤素、杂环或杂环甲基、苄氧羰基保护的脯氨酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、硝基、氰基；Y基团表示下列基团：为砜、羰基、亚甲基；本文中与烷基、卤代烷基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；环烷基是指含3至7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。2.根据权利要求1所述的一种苯并噻唑类化合物，其特征在于，所述的化合物为：2-[6-(环丙基甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-奈基-甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氟苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-吡啶基甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2,5-二氟苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(正丁酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(正丙酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-呋喃甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氯苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(环丙基甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-噻吩甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-吲哚乙酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苯甲酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苄氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-氟苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-氟苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氟苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-三氟甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-三氟甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-三氟甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-溴苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-碘苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-甲基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-乙基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-甲氧基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-乙氧基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-硝基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氰基苯甲氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苄氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(环丙基磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(甲磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-氟苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-氟苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氟苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-三氟甲基苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-氯苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-溴苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-碘苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-乙基苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(2-氰基苯磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-[6-(4-联苯基磺酰氨基)-苯并噻唑-2-氨甲酰基]-吡咯-1-酸苄酯、2-{[6-(N-苯磺酰基)-苯磺酰氨基)]-苯并噻唑-2-氨甲酰基}-吡咯-1-酸苄酯、2-{[6-(2-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，袁正宏，朱仕平，张小楠，张万年，董国强，缪震元，姚建忠，刘娜，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，上海市公共卫生临床中心，
类型：发明
国别省市：上海;31