作为雌激素药物的取代苯并唑和类似物制造技术

本发明专利技术提供具有式（Ⅰ）结构的式（Ⅰ）的雌激素受体调节剂或者其药学上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２ａ］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３ａ］和Ｒ↓［４］以及Ｘ如在说明书中定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本
技术介绍
本专利技术涉及用作雌激素药物的取代苯并噁唑。已很好地证明哺乳动物组织内雌激素的多效作用，现在意识到雌激素可影响许多器官系统。雌激素能够以几种方式对组织发挥作用，并且最具优良特征的作用机制为它们与导致基因转录变化的雌激素受体相互作用。雌激素受体为配体-激活的转录因子并且属于核激素受体超家族。这一家族的其它的成员包括孕酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。一旦与配体结合，这些受体二聚化并且通过直接结合于DNA的特异性序列(称作应答元素)或者通过与其它的转录因子(例如AP1)相互作用，然后它直接结合于特异性DNA序列，可激活基因转录。。一类“共调节”蛋白也可以与配体-结合的受体相互作用并且进一步调节它的转录活性。它也显示雌激素受体能够以配体-依赖的和独立的方式抑制NFкB-介导的转录。。通过磷酸化也可激活雌激素受体。通过生长因子例如EGF介导这种磷酸化并在配体不存在下，引起基因转录变化。雌激素借以影响细胞颇具特点的方法是通过所谓的膜受体。这样受体的存在是有争论的，但它很好证实雌激素可非常迅速引起得自细胞的非基因组应答。担负传导这些作用的分子实体尚未明确分离，但有证据提示它至少与雌激素受体的核形成相关。迄今已发现两种雌激素受体。15年前已克隆第一种雌激素受体且现在称为ERα。最近才发现第二种形式的雌激素受体且称为ERβ。ERβ的最初研究集中在对多种配体定义它的亲合性，并且确实观察到与ERα的某些差异。在啮齿动物上良好绘制ERβ的组织分布且不与ERα相一致。组织例如小鼠和大鼠子宫主要表达ERα，而小鼠和大鼠肺主要表达ERβ。甚至在相同器官内，ERα和ERβ的分布可以被划分区域。例如，在小鼠卵巢中，ERβ在颗粒细胞中高度表达，并且ERα被限制于卵泡膜和基质细胞。然而，存在受体共同表达的实例和有来自体外实验的证据，表明ERα和ERβ能够形成杂化二聚体。已描述大量化合物模拟或者阻断17β-雌二醇的活性。具有与17β-雌二醇大致相同生物作用的化合物，最有效的内源性雌激素，被称作“雌激素受体激动剂”。那些当与17β-雌二醇组合给予时阻断其作用的化合物被称作“雌激素受体拮抗剂”。事实上，存在雌激素受体激动剂与雌激素受体拮抗剂活性之间的统一体并且在某些组织中确实有某些化合物作为雌激素受体激动剂起作用而在其它组织中作为雌激素受体拮抗剂起作用。这些具有混合活性的化合物被称作选择性雌激素受体调节剂(SERMS)并且在治疗上是有用的药物(例如EVISTA)。相同化合物可具有细胞-特异性作用的准确的原因未被推测，但受体构象和/或共调节蛋白的环境的差异已被提示。曾经一段时期已知当结合配体时，雌激素受体采取不同的构象。然而，仅在最近才揭示这些变化的连续性和微细区别。通过与各种配体共结晶已解决ERα和ERβ的三维结构并且清晰显示当立体阻碍受体-共调节蛋白相互作用所需要的蛋白序列时，在雌激素受体拮抗剂存在下双螺旋12的改变。另外，噬菌体展示技术已用于在不同配体存在下鉴定与雌激素受体相互作用的肽。例如，肽被鉴定以区分结合于全长雌激素受体激动剂17β-雌二醇和二乙基己烯雌酚的ERα。不同的肽显示结合于ERα和ERβ的氯芪酚之间的区别。这些数据指明每一配体潜在地以独一无二的和意想不到的可能具有独特生物活性的构象装配受体。如以上所述，雌激素影响全部生物过程。另外，描述性别差异时(例如发病率、攻击应答等)，解释包括男性和女性之间的雌激素水平上的差异是可能的。本专利技术描述本专利技术提供具有下面结构的式I的雌激素化合物或者其药学上可接受的盐， 其中R1为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫烷基、1-6个碳原子的磺烷基、1-6个碳原子的磺酰烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-4个选自O、N或者S的杂原子的5或者6-元杂环、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的链炔基或者2-7个碳原子的链烯基，其中烷基或者链烯基部分由羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟烷基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或者N(R5)COR6任选取代；R2和R2a每个独立为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的链烯基、或者2-7个碳原子的链炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或者1-6个碳原子的三氟烷氧基，其中烷基或者链烯基部分由羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟烷基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或者N(R5)COR6任选取代；R3、R3a和R4每个独立为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的链炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或者1-6个碳原子的三氟烷氧基，其中烷基或者链烯基部分由羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟烷基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或者N(R5)COR6任选取代；R5、R6每个独立为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；X为O、S或者NR7；R7为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或者-SO2R5。当本专利技术化合物含碱性部分时，自有机和无机酸可形成药学上可接受的盐，例如，所述酸为乙酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、萘甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，和类似的已知可接受的酸。当本专利技术的化合物含酸性部分时，自有机和无机碱也可形成盐，例如碱金属盐(例如钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、在每一烷基含1-6个碳原子的烷基铵盐和在每一烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐，和在每一烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐。术语烷基、链烯基和链炔基包括分支和直链两者的部分。实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-甲基乙烯基等。当烷基或者链烯基部分被取代时，它们通常可为单-、二-、三-或者全-取代。卤素取代基的实例包括1-溴代乙烯基、1-氟代乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。术语卤素包括溴、氯、氟和碘。术语芳基意指苯基、1-萘基或者2-萘基。优选的5-6元杂环包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、三唑、二硫杂环戊二烯、氧硫杂环戊二烯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、呋咱、噁三唑、二噁唑、噁噻唑、四唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、噁嗪、噁噻嗪或者噁二嗪。更优选杂环为呋喃、噻吩或者噻唑。在本专利技术的化合物当中，优选式I的化合物或者其药学上可接受的盐具有以下结构 其中R1为2-7个碳原子的链烯基，其中链烯基部分由羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟烷基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、-COR5、-CO本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅱ其中Ｒ↓［１］为２－７个碳原子的链烯基，其中所述链烯基部分由羟基、－ＣＮ、卤素、１－６个碳原子的三氟烷基、１－６个碳原子的三氟烷氧基、－ＣＯＲ↓［５］、 －ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］或Ｎ（Ｒ↓［５］）ＣＯＲ↓［６］任选取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［２ａ］每个独立为氢、羟基、卤素、１－６个碳原子的烷基、１－４个碳原子的烷氧基、２ －７个碳原子的链烯基、２－７个碳原子的炔基、１－６个碳原子的三氟烷基、或１－６个碳原子的三氟烷氧基，其中所述烷基、链烯基或炔基部分由羟基、－ＣＮ、卤素、１－６个碳原子的三氟烷基、１－６个碳原子的三氟烷氧基、－ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］或Ｎ（Ｒ↓［５］）ＣＯＲ↓［６］任选取代；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３ａ］每个独立为氢、１－６个碳原子的烷基、２－７个碳原子的链烯基、２－７个碳原子的炔基、卤素、１ －４个碳原子的烷氧基、１－６个碳原子的三氟烷基、或１－６个碳原子的三氟烷氧基，其中所述烷基、链烯基或炔基部分由羟基、－ＣＮ、卤素、１－６个碳原子的三氟烷基、１－６个碳原子的三氟烷氧基、－ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］或Ｎ（Ｒ↓［５］）ＣＯＲ↓［６］任选取代；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］每个独立为氢、１－６个碳原子的烷基或６－１０个碳原子的芳基；Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［７］；Ｒ↓［７］为 氢、１－６个碳原子的烷基、６－１０个碳原子的芳基、－ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MS马拉马斯，RE麦克德维特，I古纳万，ES马纳斯，MD科利尼，HA哈里斯，JC小凯思，LM阿尔伯特，CR利特尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]