2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物及制备方法和应用。本发明专利技术的2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物的结构如通式I所示，R1、R2、Y1、Y2、R3、X的定义如权利要求书和说明书所示。本发明专利技术还公开了包含2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明专利技术的2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物和药物组合物，可以用于制备治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关的疾病如恶性肿瘤的药物。。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域。具体涉及一类2-(噻吩或噻唑并四氢吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法及它们在制备治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)相关的疾病如恶性肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
人体内每天大约有1013个细胞受到数万次DNA损伤，暴露于恶劣的环境中(例如：紫外辐射、离子辐射等)、正常的细胞代谢副产物、细胞毒药物都会导致DNA损伤。这些损伤包括碱基修饰、单链断裂(Singlestrandbreaks,SSB)、双链断裂(Doublestrandbreaks,DSB)、交叉连接等。DNA损伤严重影响基因的复制和转录，甚至造成基因组畸变和肿瘤的产生。为了维持基因组的完整稳定性，人体系统存在多个途径检测DNA损伤并每时每刻对DNA损伤进行修复。主要的DNA修复途径包括碱基切除修复(Base-excisionrepair,BER)、核苷酸切除修复(Nucleotide-excisionrepair,NER)、错配修复(Mismatchrepair,MMR)、同源重组(Homologousrecombination,HR)及非同源末端连接(Nonhomologousendjoining,NHEJ)等。其中BER、NER、MMR是主要的DNA单链断裂(SSB)修复途径，HR和NHEJ是主要的DNA双链断裂(DSB)修复途径，HR是可靠准确的修复途径，而NHEJ并不稳定，容易出错。另外有些DNA损伤可以被相应的酶直接修复，例如鸟嘌呤甲基化可被O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)去甲基化修复。癌症患者在使用细胞毒药物后，肿瘤细胞DNA损伤修复增加，造成细胞凋亡耐受，是肿瘤耐药性产生的重要原因之一。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP)-ribosepolymerase，PARP)是一类存在于多数真核细胞中的细胞核酶。目前，至少已有17个PARP家族成员被发现，所有PARP家族蛋白都有相似的催化结构域序列。事实上，PARP家族成员中只有少部分是以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+)为底物合成聚腺苷二磷酸核糖(Poly(adenosinediphosphate-ribose)，PAR)，并将其转移至受体蛋白，调控相关蛋白的功能。在PARP家族中，只有PARP1/2能够被DNA单链断裂激活并介导聚ADP核糖化，经由碱基切除修复途径参与DNA损伤的修复。人类PARP1是一条分子量为113kDa的多肽链，包含3个功能性结构域。位于N-端的DNA结合结构域(DNAbindingdomain,DBD)，含有两个锌指结构(Zincfinger)，识别DNA断裂。第1个锌指识别DNA断裂和PARP1活性的激活，它的损伤将彻底使PARP1丧失活性，第2个锌指只参与DNA单链断裂的识别。中间部分的自修饰结构域(Automodificationdomain,AMD)，PARP1通过该区与聚ADP核糖基结合，发生自身聚ADP核糖化，调节自身与DNA或蛋白的相互作用。C-端的催化结构域(Catalyticdomain)，是PARP1最严格保守的部分，催化合成PAR以及将目标蛋白聚ADP核糖化的结构域。人类PARP2是一条分子量为62kDa的多肽链。与PARP1不同，PARP2的N-端不含锌指结构，因此PARP2对SSB识别的有效性降低，转而识别DNA损伤链上由于核苷酸丢失而形成的空隙。PARP2与PARP1的催化结构域基本相似，具有69％的同源性，但结构的细微差别还是反应出它们功能的差异。为了对抗肿瘤耐药性的产生以及降低细胞坏死而产生的炎症反应，早期，PARP1抑制剂被用作化学增敏剂，与放、化疗联合作用杀灭肿瘤细胞。直至2005年，两个不同的课题组同时在Nature发表了PARP研究领域的一个重大突破：PARP1抑制剂特异性抑制/杀伤乳腺癌基因BRCA1和BRCA2缺失的细胞。如前所述，DNA双链修复包括HR和NHEJ，但NHEJ有可能会出现错误，导致基因组的不稳定。HR主要由BRCA1和BRCA2两个关键基因介导，在BRCA缺失的细胞中，修复DNA双链断裂需要通过NHEJ途径，因而导致容易发生肿瘤。BRCA1/2缺失临床上易表现为乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌等，这种HR途径失活的肿瘤被称作“BRCAness”。在HR缺陷的细胞中，抑制PARP1将导致DNA单链断裂蓄积增加，转化为致死性DSBs。致死性的DSBs导致染色体畸变以及基因组的不稳定性，产生细胞死亡。即，一个基因功能的缺失将导致细胞敏感(如PARP1或者BRCA1/2的缺失)，但是两个基因功能的缺失却是致命的(如PARP1和BRCA1/2同时缺失)。BRCAness与PARP1/2抑制共同杀伤细胞的这种现象称为协同致死(Syntheticlethality)。协同致死理论为恶性肿瘤的治疗提供了新策略和新思路，自此，PARP1抑制剂的研究进入了一个全新的时代。现有的PARP1/2抑制剂主要通过模拟PARP的底物NAD+，竞争性抑制PARP活性。大批不同骨架PARP抑制剂X-ray共晶研究为PARP1抑制剂构效关系提供了充分的支持。概括起来PARP抑制剂构效关系主要有以下几个方面：维持活性和结合力必须至少含有一个氢游离的甲酰胺结构，它可以稠合到双环结构或者“假双环”体系中，同时成为氢键受体和氢键给体；用于改变活性和理化性质的体积较大的疏水性基团等等。目前，已有多个PARP1/2抑制剂进入临床试验，其中AZD2281已被批准上市。然而，大多数PARP1/2抑制剂都存在生物利用度低，亚型选择性差的缺点。综上，本领域尚需进一步研发PARP1/2抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。本专利技术的第一方面，提供一种通式I所示的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；R2为无、卤素、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；Y1、Y2独立地选自取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取代的亚丙基或取代或未取代的亚丁基；R3为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、-C(＝O)R4、-SO2R5或取代或未取代的C3-C6的环烷基，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；X为CR6或N，其中R6为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基或取代或未取代的C3-C6的环烷基；其中所述各取代独立地指具有选自下组的1-3个取代基：羟基、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基、C6-C10芳基、羧基。在另一优选例中，R1为氢、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基。在另一优选例中，R2为氢、氟、氯、溴、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基。在另一优选例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式I所示的化合物、R‑异构体、S‑异构体、或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、取代或未取代的C1‑C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3‑C6的环烷基；R2为无、卤素、取代或未取代的C1‑C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3‑C6的环烷基；Y1、Y2独立地选自取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取代的亚丙基或取代或未取代的亚丁基；R3为氢、取代或未取代的C1‑C4的直链或支链烷基、‑C(＝O)R4、‑SO2R5或取代或未取代的C3‑C6的环烷基，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1‑C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C3‑C6的环烷基或C6‑C10芳基；X为CR6或N，其中R6为氢、取代或未取代的C1‑C4的直链或支链烷基或取代或未取代的C3‑C6的环烷基；其中所述各取代独立地指具有选自下组的1‑3个取代基：羟基、卤素、C1‑C6直链或支链烷基、C1‑C4直链或支链烷氧基、C3‑C6的环烷基、C6‑C10芳基、羧基。

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的化合物、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；R2为无、卤素、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、或取代或未取代的C3-C6的环烷基；Y1、Y2独立地选自取代或未取代的亚甲基、取代或未取代的亚乙基、取代或未取代的亚丙基或取代或未取代的亚丁基；R3为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、-C(＝O)R4、-SO2R5或取代或未取代的C3-C6的环烷基，其中，R4、R5独立地为取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；X为CR6或N，其中R6为氢、取代或未取代的C1-C4的直链或支链烷基或取代或未取代的C3-C6的环烷基；其中所述各取代独立地指具有选自下组的1-3个取代基：羟基、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C3-C6的环烷基、C6-C10芳基、羧基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为氢、氟、氯、溴、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4、R5独立地为取代或未取代的C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨春皓，缪泽鸿，陈旭星，宦霞娟，王玉勤，陈奕，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31