苯甲酰胺类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式I的苯甲酰胺类衍生物、包含其的药物组合物和其作为药物的应用：其中，R1、Z和Q定义如权利要求1所述。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一类新的苯甲酰胺类衍生物、包含其的药物组合物、其制备方法、及其作为药物的应用。
技术介绍
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)属于丝蛋白/苏氨酸激酶，是一类接受受体传递的信号并将其带入细胞核内的重要分子，具有参与基因表达调控、细胞增殖和死亡的重要机制，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。p38激酶是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的重要成员，被认为是细胞因子介导的免疫反应机制的一个重要部分，不仅在炎症、应激反应中具有重要作用，还参与细胞的存活、分化和凋亡等过程，被认为是细胞众多信号转导通路的重要蛋白。人们已知，p38激酶可使一些胞内蛋白质磷酸化，该蛋白质包含在酶解步骤的级联中，能够导致细胞因子(如TNF-α和IL-l)的生物合成和释放。研究发现，p38激酶在很多疾病的发生过程中具有明显的调控作用，特别是在炎症反应性疾病的调控中发挥了核心作用。炎症反应本质上是人体自身免疫系统的一个重要组成部分，如果其发生异常则可能导致一系列严重的疾病，如类风湿性关节炎、慢性肺阻塞、心血管疾病、痛风、银屑病、哮喘、肿瘤、糖尿病、动脉硬化、克罗恩病等。众所周知，细胞因子是由多种细胞(如单细胞和巨噬细胞)产生的，它们能够导致许多生理学作用，这些生理学作用被认为在疾病(如炎症和免疫调节)中非常重要。细胞因子也被认为影响着疾病的产生和发展。肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-1(IL-l)是两个重要的促炎性细胞因子，被认为是激活细胞级联反应的主要介质，在全身炎症反应中起着主导作用，详见CharlesA.Dinarello等人的文章《炎性细胞因子；白介素-1和肿瘤坏死因子作为自身免疫疾病的效应分子》(Inflammatorycytokines:interleukin-1andtumornecrosisfactoraseffectormoleculesinautoimmunediseases.CurrentOpinioninImmunology，1991，3(6)，941-948)。研究表明，使用特定的抑制剂作用于p38激酶时，TNF-α等促炎性细胞因子的表达量显著下降，说明炎症反应中TNF-α等的过度表达与p38激酶的活性密切相关，p38激酶通过控制和调节促炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-lβ)以及抗炎因子白介素-10等的合成和释放过程，从而参与炎症反应过程。因此，细胞因子(如TNF-α和IL-l)被认为参与介导许多疾病，人们期望抑制这些细胞因子的生成和/或作用可有利于预防、控制或治疗这些疾病。非甾体类抗炎药(NSAID)是使用最常见的抗炎药，但许多个体不能耐受长时间治疗该疾病所需的剂量，使用该类药物常引发严重的毒副作用，比如胃肠道、肾脏、肝脏等的损害，有时还引发心血管不良事件。在抗炎细胞因子生物治疗领域，依那西普(Etanercept)、英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)和阿那白滞素(Anakinra)等生物制剂，用来治疗那些使用非甾体抗炎药无效或者不方便使用的炎症患者，已取得很大的成功。然而生物制剂作为大分子药物，有研发周期较长，产业化困难，生产成本较高，注射制剂使用不方便等缺点，抗炎治疗领域需要一些使用方便、疗效较好的新型口服抗炎药物。由于p38激酶被认为是关键的抗炎靶点，调控着TNF、IL-l等炎性因子，在调节炎症反应中起着重要生物功能，p38激酶抑制剂作为化学小分子，有可能被开发成为用于治疗炎症疾病的新型小分子药物，但口服生物利用度差和高毒性一直是困扰此类化合物成药的主要问题。
技术实现思路
在本专利技术的一个方面中，本专利技术提供了式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学上可接受的盐：其中：Q选自Ra-f分别选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷基和烷氧基可任意被一个或多个选自卤素、羟基或氨基的取代基所取代，所述氨基可被1或2个C1-6烷基所取代；R1为：(1)R2和R3分别选自H、C1-6烷基、(CH2)0-3-3～7元(例如，(CH2)0-3-5～7元)的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基，且R2和R3不同时为H；所述C1-6烷基可任意被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)氨基、(C0-6烷基)硫基、(C1-6烷基)羰基、和(C1-6烷基)砜基的取代基所取代；所述3～7元(例如，5～7元)环烷基或杂环烷基被1个Rm取代，其中所述Rm选自氢、C1-6烷基、羟基、卤素或氨基，所述杂环烷基中的杂原子选自O、N和S；或者R2和R3与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，其中所述5、6或7元环被1个Rn取代，其中所述Rn选自氢、C1-6烷基、羟基、卤素或氨基；所述5、6或7元环，除与R2和R3连接的N原子以外，还包括0、1或2个杂原子，所述杂原子选自O、N和S；(2)R4选自C1-6烷基、-(CH2)0-1-5～7元环烷基、-CO(CH2)0-1-R5、或-CONH-R6；R5和R6分别选自C1-6烷基，或-(CH2)0-1-5～7元环烷基；Z为-(CH2)0-3-Y；Y选自3～7元的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、烯基或炔基；所述环烷基、杂环烷基、氨基、烯基或炔基任意被取代，取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；所述杂环烷基中的杂原子选自N、S或O；前提是所述式I的化合物不包括：优选地，Ra-f分别选自H、F、羟基、氨基、甲基和甲氧基。更优选地，Ra-f分别选自H、氨基、F和甲基。优选地，Q选自：更优选地，Q选自：进一步优选地，Q选自：更进一步优选地，Q为：优选地，R1为：R2和R3分别选自H、C1-6烷基、(CH2)0-3-3～7元(例如，(CH2)0-3-5～7元)的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基，且R2和R3不同时为H；所述C1-6烷基可任意被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)氨基、(C0-6烷基)硫基、(C1-6烷基)羰基、和(C1-6烷基)砜基的取代基所取代；所述3～7元(例如，5～7元)环烷基或杂环烷基被1个Rm取代，其中所述Rm选自氢、C1-6烷基、羟基、卤素或氨基，所述杂环烷基中的杂原子选自O、N和S；或者R2和R3与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，其中所述5、6或7元环被1个Rn取代，其中所述Rn选自氢、C1-6烷基、羟基、卤素或氨基；所述5、6或7元环，除与R2和R3连接的N原子以外，还包括0、1或2个杂原子，所述杂原子选自O、N和S。更优选地，R1为：R2和R3分别选自H、C1-6烷基、(CH2)0-3-3～7元(例如，(CH2)0-3-5～7元)的环烷基，且R2和R3不同时为H；所述C1-6烷基可任意被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)氨基、(C0-6烷基)硫基、(C1-6烷基)羰基、和(C1-6烷基)砜基的取代基所取代；所述3～7元(例如，5～7元)环烷基被1个Rm取代，其中所述Rm选自氢、C1-6烷基、羟基、卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学上可接受的盐：其中：Q选自Ra‑f分别选自H、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、和C1‑6烷氧基，所述烷基、和烷氧基可任意被一个或多个选自卤素、羟基或氨基的取代基所取代，所述氨基可被1或2个C1‑6烷基所取代；R1为：(1)R2和R3分别选自H、C1‑6烷基、(CH2)0‑3‑3～7元的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基，且R2和R3不同时为H；所述C1‑6烷基可任意被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷氧基、(C0‑6烷基)(C0‑6烷基)氨基、(C0‑6烷基)硫基、(C1‑6烷基)羰基和(C1‑6烷基)砜基的取代基所取代；所述3～7元环烷基或杂环烷基被1个Rm取代，其中所述Rm选自氢、C1‑6烷基、羟基、卤素或氨基，所述杂环烷基中的杂原子选自O、N和S；或者R2和R3与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，其中所述5、6或7元环被1个Rn取代，其中所述Rn选自氢、C1‑6烷基、羟基、卤素或氨基；所述5、6或7元环，除与R2和R3连接的N原子以外，还包括0、1或2个杂原子，所述杂原子选自O、N和S；(2)R4选自C1‑6烷基、‑(CH2)0‑1‑5～7元环烷基、‑CO(CH2)0‑1‑R5、或‑CONH‑R6,R5和R6分别选自C1‑6烷基，或‑(CH2)0‑1‑5～7元环烷基；Z为(CH2)0‑3‑Y；Y选自3～7元的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、烯基或炔基；所述环烷基、杂环烷基、氨基、烯基或炔基任意被取代，取代基选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；所述杂环烷基中的杂原子选自N、S或O；前提是所述式I的化合物不包括：...

【技术特征摘要】
2015.09.30 CN 2015106387883;2016.06.03 CN 201610391.式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学上可接受的盐：其中：Q选自Ra-f分别选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、和C1-6烷氧基，所述烷基、和烷氧基可任意被一个或多个选自卤素、羟基或氨基的取代基所取代，所述氨基可被1或2个C1-6烷基所取代；R1为：(1)R2和R3分别选自H、C1-6烷基、(CH2)0-3-3～7元的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基，且R2和R3不同时为H；所述C1-6烷基可任意被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)氨基、(C0-6烷基)硫基、(C1-6烷基)羰基和(C1-6烷基)砜基的取代基所取代；所述3～7元环烷基或杂环烷基被1个Rm取代，其中所述Rm选自氢、C1-6烷基、羟基、卤素或氨基，所述杂环烷基中的杂原子选自O、N和S；或者R2和R3与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，其中所述5、6或7元环被1个Rn取代，其中所述Rn选自氢、C1-6烷基、羟基、卤素或氨基；所述5、6或7元环，除与R2和R3连接的N原子以外，还包括0、1或2个杂原子，所述杂原子选自O、N和S；(2)R4选自C1-6烷基、-(CH2)0-1-5～7元环烷基、-CO(CH2)0-1-R5、或-CONH-R6,R5和R6分别选自C1-6烷基，或-(CH2)0-1-5～7元环烷基；Z为(CH2)0-3-Y；Y选自3～7元的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、烯基或炔基；所述环烷基、杂环烷基、氨基、烯基或炔基任意被取代，取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；所述杂环烷基中的杂原子选自N、S或O；前提是所述式I的化合物不包括：2.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：Z选自：3.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：Z选自：4.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：Z为：5.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：Q选自6.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：Q选自7.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：Q选自8.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：Q选自9.如权利要求1所述的式I的化合物或其互变异构体、光学异构体、及其药学可接受的盐，其特征在于：R1为：R2和R3分别选自H、C1-6烷基、(CH2)0-3-3～7元的环烷基或包含1或2个杂原子的杂环烷基，且R2和R3不同时为H；所述C1-6烷基可任意被一个或多个选...

【专利技术属性】
技术研发人员：史颖，米毅，杨汉煜，王旭亮，龚登凰，白敏，陈肖卓，陈玉洁，张雪娇，马玉秀，高清志，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13