一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法：乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸。该方法过程简洁、操作简便、安全实用。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了：乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸。该方法过程简洁、操作简便、安全实用。【专利说明】—种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法
本专利技术属于精细化工领域，具体涉及一种哒嗪衍生物的制备方法，特别是涉及一种哒嗪环上氯代，及其侧链氧化的方法。
技术介绍
哒嗪类化合物是一类具有很好生物活性的杂环化合物，不同基团引入到哒嗪结构中，能产生一系列具有抗菌活性的衍生物，使其在农药和医药中占有重要的地位。1949年，Schoene等人首次报道4_羟基哒嗪酮具有强烈抑制植物细胞分裂的特性，并作为植物生长调节剂应用在农业生产中，从此开创了以哒嗪环为母体的新农药领域(李洪森.有机化学，2005，25:204~207.)。而除草剂茅丹(Maleic hydrazide, MH)作为最早商品化的咕嗪类化合物同时具有除草和植物生长调节活性，至今仍在很多国家使用。哒嗪类化合物的农药多具有高活性、对环境友好、易于降解等优点，在有害昆虫的防治领域和降低农药对环境污染的研究等方面发挥了重要的作用。有研究表明，当哒嗪上含有卤素时活性优于其它基团。本专利技术所涉及的6-氯哒嗪-3-甲酸就是一类非常有用的含卤素取代的哒嗪衍生物，它是多种医药和农药的重要原料，其羧基酯化后的产物是合成降血脂药物、抗肿瘤增殖活性化合物、农药杀虫剂等的关键中间体。目前，6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的合成主要有两种方法: (1)以糠醇为原料，先与正丁醇反应，经开环、重排得到4-氧代戊酸酯，再与水合肼反应，最后脱氢制得(王秋长.中国医药杂志，1990，21:556-557);(2) 1，4- 二酮酸或酯与肼关环反应，再脱氢制得(Adbel N.T.，etal.Pyridazines.Part 1.J Chem Soc, 1964, 13, 5302 ~5306;Hegde S.G., et al.JHeterocycl Chem, 1993, 30, 1501 ~1504)。6-甲基-3(2H)_哒嗪酮的氯代，主要用POCl3作为氯化试剂(杨华铮，等.CN1648122, 2005)。而3-氯-6-甲基哒嗪的氧化，所用氧化剂多为重铬酸钾或高锰酸钾(王凯，等.CN101508676, 2009;Billich A., et al.W02009106991, 2009)。以上制备第一步产物6-甲基-3(2H)_哒嗪酮的方法中，方法(I)步骤比较繁琐，反应较复杂；方法(2)是合成哒嗪酮最广泛采用的方法，步骤简单，易操作。而氯代反应采用的常规氯代试剂具有毒性大、腐蚀性强和氯化效率低等确定。氧化过程中一般采用的氧化剂多为重金属盐，污染严重，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的6-氯哒嗪-3-甲酸制备方法，该方法过程简洁、操作简便、安全实用。本专利技术的目的可以通过以下措施达到::乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3 (2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸，其反应过程为:【权利要求】1.，其特征在于乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3 (2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸，其反应过程为:2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在所述成环及脱氢反应中，乙酰丙酸乙酯与水合肼先在催化剂存在下进行环合反应，然后与脱氢试剂进行脱氢反应，得到6-甲基-3 (2H)-哒嗪酮。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于环合反应的催化剂选自氢氧化钠、乙醇钠或氢氧化钾；脱氢反应中的脱氢试剂选自Br2/冰乙酸、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/DMSO、CuCl2/乙腈或Pd/Al203/甲基丁基双乙二醇醚。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在成环及脱氢反应中，脱氢反应后向反应液中加入无水醋酸钠，游离得到6-甲基-3 (2H)-哒嗪酮；其中乙酰丙酸乙酯、水合肼、催化剂、脱氢试剂中的脱氢剂以及醋酸钠的摩尔比为1:1.5~2.0:1.5~2.0:1.2~1.7:1.2 ~1.7。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于成环及脱氢反应的温度为80~IOO0C ;成环反应中的溶剂选自乙醇；脱氢反应中的溶剂选自甲苯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在氯代反应中，6-甲基-3(2H)_哒嗪酮与氯化催化剂和氯化剂进行反应得到3-氯-6-甲基哒嗪。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在氯代反应中，氯化剂选自三光气、POCl3或PCl5 ;所述氯化催化剂选自四甲基氯化铵或三乙基溴化铵。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在氯代反应中，氯代反应的温度为135~150°C;6-甲基-3 (2H)-哒嗪酮、氯化催化剂、氯化剂的摩尔比为1: 0.7~1.0: 0.5~3.0。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在氧化反应中，3-氯-6-甲基哒嗪与氧化剂进行反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸；其反应温度为45~60°C。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于在氧化反应中，氧化剂选自Cr03、H202或KMnO4 ;氧化反应的溶剂为环己烷；氧化反应中3-氯-6-甲基哒嗪与氧化剂的摩尔比为1:1.1 ~1.4。【文档编号】C07D237/24GK103819410SQ201410037803【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2014年1月26日 【专利技术者】严留新, 汤浩, 张海娟, 王大胜, 陈年海 申请人:江苏新瀚有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6?氯哒嗪?3?甲酸的制备方法，其特征在于乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6?甲基?3(2H)?哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3?氯?6?甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6?氯哒嗪?3?甲酸，其反应过程为：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严留新，汤浩，张海娟，王大胜，陈年海，
申请(专利权)人：江苏新瀚有限公司，
类型：发明
国别省市：