本发明专利技术公开了一种托芬那酸的合成方法。将邻氯苯甲酸和碱金属氢氧化物加入到甲基异丁基酮中，加热升温进行反应；向上步所得的反应混合液中加入3-氯-2-甲基苯胺、氧化铝负载的无机碱缚酸剂，加热升温反应；冷却，然后加入水进行萃取，分液，水相用盐酸酸化析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，粗品重结晶得到托芬那酸精制产品。本发明专利技术中氧化铝负载的无机碱既可作为缚酸剂又是反应的催化剂，提高了工业合成反应的清洁性，降低了环境污染。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种镇痛药的制备方法，特别是，属于医药化学合成领域。
技术介绍
由丹麦GEA公司开发的邻氨基苯甲酸衍生物托芬那酸(Tolfenamic acid, TA,2-苯甲酸)是一种应用广泛的非留体抗炎药物(NSAID)，其抑制环氧酶COX-1 / C0X-2的IC5tl为15.0，表明托芬那酸对C0X-2有较强的选择性，所以具有较强的抗炎镇痛作用和较小的副作用。多年来国内外众多学者对TA进行了多方面的研究，对TA的药理毒理等进行综述，将为TA的临床应用等提供参考。目前，TA主要用于关节炎和偏头疼的治疗，也被广泛应用于痛风、滑囊炎和痛经等疾病的治疗。除此之外还作为宠物药用于狗、猫缓解骨关节相关的发炎和疼痛，还可用于猪、牛等家畜上呼吸道疾病的辅助治疗。众多研究表明，TA具有抗炎、镇痛及解热作用，药物在体内几乎完全作为TA的甘氨酸及葡萄糖醛酸结合物形式通过尿液排泄(90% )，没有严重的特异性的毒性反应。TA能同时应用于人用和兽用市场，具有非常广阔的市场潜力。中国专利:201210291976.X介绍了，将邻氯苯甲酸和碱金属氢氧化物加入到甲基异丁基酮中，加热升温反应，然后向其中加入3-氯-2-甲基苯胺、缚酸剂和催化剂，加热反应，经过萃取，酸化，过滤，得到托芬那酸粗品，粗品重结晶得到托芬那酸精制产品，该合成方法中采用无机碱或有机碱为缚酸剂，以溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉或乙酸铜为催化剂，反应后会形成大量的有机碱或有机金属盐废物，且选择性低、反应产物难分离。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的问题，提供。本专利技术的技术方案如下:，包括如下步骤: 步骤1、将邻氯苯甲酸和碱金属氢氧化物加入到甲基异丁基酮中，加热升温进行反应；步骤2、向上步所得的反应混合液中加入3-氯-2-甲基苯胺、氧化铝负载的无机碱缚酸剂，加热升温反应； 步骤3、冷却，然后加入水进行萃取，分液，水相用盐酸酸化析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，粗品重结晶得到托芬那酸精制产品。步骤I中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种。步骤2中所述的缚酸剂为氧化铝负载的氢氧化钠或氧化铝负载的氢氧化钾。步骤2中所述的缚酸剂与邻氯苯甲酸的质量比为0.2-0.5:1。步骤2中所述的邻氯苯甲酸和3-氯-2-甲基苯胺摩尔比为1:1。与现有技术相比，本专利技术的托芬那酸的合成方法以氧化铝负载的无机碱为缚酸剂不仅提高了反应的原子利用率而且避免了传统合成方法中使用高毒，易制毒的缚酸剂和催化剂；本专利技术中氧化铝负载的无机碱既可作为缚酸剂又是反应的催化剂，提高了工业合成反应的清洁性，降低了环境污染。【具体实施方式】实施例1称取10g邻氯苯甲酸和25g氢氧化钠加入到500mL甲基异丁基酮中，加热至回流反应I h0称取90 g 3-氯-2-甲基苯胺和20g氧化铝负载的氢氧化钠加入到上步反应所得的反应混合液中，加热回流反应3 h，然后冷却，加入500mL水萃取，分液，水相用浓盐酸酸化至PH值为2-3，继续搅拌Ih析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，将托芬那酸粗品用乙醇/水混合溶剂重结晶，得到托芬那酸精制产品153.4g，收率87.2%。实施例2称取10g邻氯苯甲酸和25g氢氧化钠加入到500mL甲基异丁基酮中，加热至回流反应I h0称取90 g 3-氯-2-甲基苯胺和50g氧化铝负载的氢氧化钠加入到上步反应所得的反应混合液中，加热回流反应3 h，然后冷却，加入500mL水萃取，分液，水相用浓盐酸酸化至PH值为2-3，继续搅拌Ih析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，将托芬那酸粗品用乙醇/水混合溶剂重结晶，得到托芬那酸精制产品158.2g,收率88.6%。实施例3称取10g邻氯苯甲酸和25g氢氧化钠加入到500mL甲基异丁基酮中，加热至回流反应I h0称取90 g 3-氯-2-甲基苯胺和30g氧化铝负载的氢氧化钾加入到上步反应所得的反应混合液中，加热回流反应3 h，然后冷却，加入500mL水萃取，分液，水相用浓盐酸酸化至PH值为2-3，继续搅拌Ih析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，将托芬那酸粗品用乙醇/水混合溶剂重结晶，得到托芬那酸精制产品154.9g，收率87.5%。【主权项】1.，其特征在于包括如下步骤: 步骤1、将邻氯苯甲酸和碱金属氢氧化物加入到甲基异丁基酮中，加热升温进行反应； 步骤2、向上步所得的反应混合液中加入3-氯-2-甲基苯胺、氧化铝负载的无机碱缚酸剂，加热升温反应； 步骤3、冷却，然后加入水进行萃取，分液，水相用盐酸酸化析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，粗品重结晶得到托芬那酸精制产品。2.根据权利要求1所述的托芬那酸的合成方法，其特征在于步骤I中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种。3.根据权利要求1所述的托芬那酸的合成方法，其特征在于步骤2中缚酸剂为氧化铝负载的氢氧化钠或氧化铝负载的氢氧化钾。4.根据权利要求1或3所述的托芬那酸的合成方法，其特征在于步骤2中所述的缚酸剂与邻氯苯甲酸的质量比为0.2-0.5:1。5.根据权利要求1所述的托芬那酸的合成方法，其特征在于步骤2中所述的邻氯苯甲酸和3-氯-2-甲基苯胺摩尔比为1:1。【专利摘要】本专利技术公开了。将邻氯苯甲酸和碱金属氢氧化物加入到甲基异丁基酮中，加热升温进行反应；向上步所得的反应混合液中加入3-氯-2-甲基苯胺、氧化铝负载的无机碱缚酸剂，加热升温反应；冷却，然后加入水进行萃取，分液，水相用盐酸酸化析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，粗品重结晶得到托芬那酸精制产品。本专利技术中氧化铝负载的无机碱既可作为缚酸剂又是反应的催化剂，提高了工业合成反应的清洁性，降低了环境污染。【IPC分类】C07C227-08, C07C229-58【公开号】CN104557584【申请号】CN201310500878【专利技术人】陈国平, 夏方方, 杜成铭, 陈丽庆, 王霞, 张梁, 王涛英, 荆吉仁, 夏新开, 王海大 【申请人】丹阳恒安化学科技研究所有限公司【公开日】2015年4月29日【申请日】2013年10月23日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种托芬那酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1、将邻氯苯甲酸和碱金属氢氧化物加入到甲基异丁基酮中，加热升温进行反应；步骤2、向上步所得的反应混合液中加入3‑ 氯‑2‑ 甲基苯胺、氧化铝负载的无机碱缚酸剂，加热升温反应；步骤3、冷却，然后加入水进行萃取，分液，水相用盐酸酸化析晶，过滤，滤饼为托芬那酸粗品，粗品重结晶得到托芬那酸精制产品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈国平，夏方方，杜成铭，陈丽庆，王霞，张梁，王涛英，荆吉仁，夏新开，王海大，
申请(专利权)人：丹阳恒安化学科技研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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