烯丙孕素的合成方法技术

本发明专利技术公开了烯丙孕素的合成方法，以化合物3‑乙撑二氧基雌甾‑5，10‑二烯‑17‑酮为原料，与烯丙基格氏试剂进行格氏反应，制得17‑β‑羟基‑17‑α‑烯丙基‑3‑乙撑二氧基‑雌甾‑5，10‑二烯；再进行脱保护转位，制得17‑β‑羟基‑17‑α‑烯丙基‑雌甾‑5，10‑二烯‑3‑酮；再进行脱氢反应制得烯丙孕素粗品，精制后制得烯丙孕素精品。合成路线简单方便，且反应过程中所用到的原料便宜，工艺稳定，适于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
烯丙孕素的合成方法
本专利技术涉及一种化合物的合成方法，特别是烯丙孕素的合成方法。
技术介绍
烯丙孕素是一种合成的C21烯孕激素，是可以口服的活性孕激素。烯丙孕素通过抑制内源性促性腺激素、LH和FSH在血液中的浓度，使增大的卵泡（＞20~25毫米）退缩，进而阻断发情和排卵。在服药治疗的后半阶段，当所有增大卵泡退缩后，紧跟着会出现一个FSH分泌的高峰，这将启动新一轮卵泡生长和成熟。在治疗后期会跟随着LH分泌的有规律的增加，促进卵泡的生产和成熟。这种内分泌作用可使受治疗的年幼母畜在停药后进入发情。烯丙孕素以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，如果在连续14~18d中以15~20mg/d的剂量给小母猪服用烯丙孕素，能成功使其同步发情，并可提高小母猪的繁殖性能。然而目前烯丙孕素的合成，一般是以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(CAS号：5173-46-6)为原料，在甲醇中用酸催化制备得到3，3-二甲氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮，以此实现对3-位羰基的保护，然后进行17-位加成，之后酸水脱保护，脱氢得到烯丙孕素，然后进行精制制得烯丙孕素精品。这种合成路线虽然可以合成烯丙孕素，但是由于雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的价格贵，而且合成路线复杂，大大提高了合成成本，不适于工业化大生产。
技术实现思路
为了解决上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种成本低、适于工业化生产的烯丙孕素合成方法。为了实现上述目的，本专利技术所设计的烯丙孕素的合成方法，以化合物3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮为原料，与烯丙基格氏试剂进行格氏反应，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯；再进行脱保护转位，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮；再进行脱氢反应制得烯丙孕素粗品，精制后制得烯丙孕素精品，其合成路线如下：。所述烯丙孕素的合成方法，包括以下步骤：步骤一、将原料3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）与烯丙基格氏试剂在甲基四氢呋喃溶剂中进行格氏反应，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）；步骤二、将化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）酸解去保护，制得化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）；步骤三、将化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）进行脱氢反应，制得化合物烯丙孕素（式4）粗品；步骤四、对化合物烯丙孕素（式4）粗品经重结晶后制得烯丙孕素（式4）精品。优选的，所述烯丙孕素的合成方法，包括以下合成步骤：步骤一、制备17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）；将原料3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）混合于甲基四氢呋喃溶液中，冷却到-5~0℃，氩气置换保护，滴加含有烯丙基格氏试剂的甲基四氢呋喃溶液，滴加完成后搅拌，然后再加入饱和氯化铵溶液并搅拌，并对搅拌后的饱和氯化铵溶液进行TLC检测，显示3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）消失，然后静置分层，取有机相进行干燥，过滤，蒸干，然后向蒸余物中加入乙酸乙酯，加热至77℃并搅拌溶清，然后冷却至45~55℃，再滴入正己烷，接着冷却至室温，再用冰水冷却至0~5℃得到混合溶液，然后搅拌过滤，并用上述0~5℃的混合溶液浸泡一次抽干，得到湿品，然后真空干燥得到干品，即17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）；步骤二、制备化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）；将化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）投入到二氯乙酸水溶液中，搅拌之后进行TLC检测，显示17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）消失，然后滴加到碳酸钠水溶液与二氯甲烷的混合体系中，并进行搅拌，然后升温至出现分层，其中水相用二氯甲烷反萃，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机相，然后再向有机相中加入无水硫酸钠，搅拌澄清后减压过滤，将所得滤液转移至滴液漏斗中备用，此时滤液即是含有17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）的二氯甲烷溶液；步骤三、制备化合物烯丙孕素（式4）粗品；往上述含有17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）的二氯甲烷溶液中滴加二氯甲烷与2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌的混合溶液，边滴加边搅拌，然后通过硅藻土减压过滤，滤液转移至反应瓶中，加入饱和碳酸钠溶液并搅拌，静置分层，弃去水相，其中有机相再用饱和碳酸钠溶液洗涤多次，静置分层，弃去水相，合并有机相，然后再向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，向蒸余物中加入乙酸乙酯，加热至溶清，然后自然冷却至析出，过滤得到滤饼，并用乙酸乙酯洗涤滤饼表面，抽干，得湿品，然后再干燥制得烯丙孕素粗品干品；步骤四、制备烯丙孕素（式4）精品；往上述烯丙孕素粗粗品干品中加入乙酸乙酯，重复结晶，得到湿品并将湿品摊平在托盘中，干燥后制得烯丙孕素精品干品。优选的，上述含有烯丙基格氏试剂的甲基四氢呋喃溶液的制备方法如下：称取镁屑投入反应釜中加热至60~80℃，减压，然后真空状态下冷至室温，氩气置换，加入甲基四氢呋喃，开启搅拌，加入碘，氩气再置换一次，然后滴加部分含有烯丙基卤的甲基四氢呋喃溶液引发反应，产生气泡并褪色，然后开启搅拌，并使反应体系冷却到-5~0℃，再将剩余部分的含有烯丙基卤的甲基四氢呋喃溶液滴完，滴加完成后，保温搅拌，在氩气的保护下，对上述溶液进行常压过滤得到烯丙基卤的格氏试剂的甲基四氢呋喃溶液。优选的，所述步骤一中对搅拌后的饱和氯化铵溶液进行TLC检测时，萃取液为二氯甲烷，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，并在紫外灯下进行显色检测。优选的，所述步骤二中的TLC检测，是将搅拌后的溶液溶于饱和碳酸钠之后进行检测，萃取液为乙酸乙酯溶液，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，并在紫外灯条件下进行显色。优选的，所述步骤二中17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）消失过程的pH值为碱性，并将上述混合溶液滴加到碳酸钠水溶液与二氯甲烷的混合体系过程中的pH值大于等于7.0。优选的，往含有17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）的二氯甲烷溶液中滴加二氯甲烷与2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌的混合溶液时，滴加过程中控制温度不超过5℃。优选的，湿品摊平于托盘上的厚度不超过1cm。优选的，所述烯丙基格氏试剂为烯丙基溴化镁。与现有技术相比，本专利技术得到的烯丙孕素的合成方法，其有益效果是：以3-乙撑二氧基雌甾-5,10-二烯-17-酮(CAS号：5571-36-1)为原料，直接进行17-位加成，之后酸水脱保护，脱氢得到烯丙孕素。合成路线简单方便，且反应过程中所用到的原料便宜，污染少，适合工业化大生产。本专利技术在甲基四氢呋喃中，用烯丙基格氏试剂进行17-位加成，摩尔收率为73.5%，HPLC纯度高达95%；用酸水本文档来自技高网...

【技术保护点】
烯丙孕素的合成方法，其特征在于：以化合物3‑乙撑二氧基雌甾‑5，10‑二烯‑17‑酮为原料，与烯丙基格氏试剂进行格氏反应，制得17‑β‑羟基‑17‑α‑烯丙基‑3‑乙撑二氧基‑雌甾‑5，10‑二烯；再进行脱保护转位，制得17‑β‑羟基‑17‑α‑烯丙基‑雌甾‑5，10‑二烯‑3‑酮；再进行脱氢反应制得烯丙孕素粗品，精制后制得烯丙孕素精品，其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.烯丙孕素的合成方法，其特征在于：以化合物3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮为原料，与烯丙基格氏试剂进行格氏反应，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯；再进行脱保护转位，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮；再进行脱氢反应制得烯丙孕素粗品，精制后制得烯丙孕素精品，其合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的烯丙孕素的合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一、将原料3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）与烯丙基格氏试剂在甲基四氢呋喃溶剂中进行格氏反应，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）；步骤二、将化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）酸解去保护，制得化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）；步骤三、将化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）进行脱氢反应，制得化合物烯丙孕素（式4）粗品；步骤四、对化合物烯丙孕素（式4）粗品经重结晶后制得烯丙孕素（式4）精品。3.根据权利要求2所述的烯丙孕素的合成方法，其特征在于：步骤一、制备17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）；将原料3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）混合于甲基四氢呋喃溶液中，冷却到-5~0℃，氩气置换保护，滴加含有烯丙基格氏试剂的甲基四氢呋喃溶液，滴加完成后搅拌，然后再加入饱和氯化铵溶液并搅拌，并对搅拌后的饱和氯化铵溶液进行TLC检测，显示3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）消失，然后静置分层，取有机相进行干燥，过滤，蒸干，然后向蒸余物中加入乙酸乙酯，加热至77℃并搅拌溶清，然后冷却至45~55℃，再滴入正己烷，接着冷却至室温，再用冰水冷却至0~5℃得到混合溶液，然后搅拌过滤，并用上述0~5℃的混合溶液浸泡一次抽干，得到湿品，然后真空干燥得到干品，即17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）；步骤二、制备化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）；将化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）投入到二氯乙酸水溶液中，搅拌之后进行TLC检测，显示17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）消失，然后滴加到碳酸钠水溶液与二氯甲烷的混合体系中，并进行搅拌，然后升温至出现分层，其中水相用二氯甲烷反萃，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机相，然后再向有机相中加入无水硫酸钠，搅拌澄清后减压过滤，将所得滤液转移至滴液漏斗中备用，此时滤液即是含有1...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱星宇，任玉琴，岑桂英，李伟，原敏，
申请(专利权)人：宁波第二激素厂，
类型：发明
国别省市：浙江,33