一种帕比司他的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种帕比司他的合成方法，以2-甲基吲哚为原料，经过与氯乙酰氯或溴乙酰溴发生酰化反应，还原反应，再与(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯偶合反应，从而得到帕比司他。本发明专利技术的合成方法，避免了毒性原料对帕比司他产品安全性的影响，同时，提供了适于工业化生产的合成方法。

A synthetic method for his secretary Passabe

The invention discloses a method for synthesis of 2- by his secretary pappy, methylindole as raw materials undergo acylation reaction with chloroacetyl chloride or acetyl bromide reduction reaction, and (E) -3-[4- (aminomethyl) phenyl] methyl acrylate coupling reaction to obtain panobinostat. The synthesis method of the invention can avoid the influence of raw materials on the toxicity, he product safety pappy division at the same time, provides a synthesis method suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种帕比司他的合成方法
本专利技术属于药物化学
，更具体地说，涉及一种帕比司他的合成方法。
技术介绍
帕比司他，化学名称为N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化学结构为帕比司他是一种异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，用于多发性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治疗，2015年2月在美国批准上市。诺华公司在专利国际申请WO02/22577A2中公开了帕比司他化合物及其制备方法，该制备方法采用2-甲基-3-吲哚-草酰胺为原料，经LiAlH4还原得到2-甲基色胺，经与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他。该制备方法条件苛刻、杂质多不适于工业化生产。刘倩等(《中国医药工业杂志》，2011，42(10)，p725-727)公开了一种帕比司他的合成方法，采用苯肼与5-氯-2-戊酮、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺，然后与由溴化的(E)-4-甲基肉桂酸甲酯反应，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐，再与羟胺反应得到帕比司他，反应路本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕比司他的合成方法，包括下列步骤：(1)以2‑甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮；(2)2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑1H‑吲哚；(3)3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑1H‑吲哚与(E)‑3‑[4‑(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(4)(E)‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基...

【技术特征摘要】
1.一种帕比司他的合成方法，包括下列步骤：(1)以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚与(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。2.一种帕比司他的合成方法，包括下列步骤：(1)以2-甲基吲哚为原料，与溴乙酰溴反应，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。3.如权利要求1或2所述的合成方法，任选地，进一步包括(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺与DL-乳酸反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸盐即帕比司他DL-乳酸盐。4.如权利要求1或2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永翔，
申请(专利权)人：南京卡文迪许生物工程技术有限公司，许永翔，
类型：发明
国别省市：江苏,32