一种帕比司他的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种帕比司他合成方法，包括2-甲基色胺或其盐酸盐的合成步骤：以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯或溴乙酰溴反应，经与邻苯二甲酰亚胺钾反应，后得到2-甲基色胺。本发明专利技术的技术方案，避免了毒性原料对帕比司他产品安全性的影响，同时，提供了适于工业化生产的合成方法。

A synthetic method for his secretary Passabe

The invention discloses a panobinostat synthesis method, synthesis steps including 2- methyl tryptamine or its hydrochloride with 2- methyl indole as the raw material, reacted with chloroacetyl chloride or acetyl bromide, by reaction with adjacent benzene two phthalimide potassium, obtained after 2- methyltryptamine. The technical scheme of the invention can avoid the influence of raw materials on the toxicity, he product safety pappy division at the same time, provides a synthesis method suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种帕比司他的合成方法
本专利技术属于药物化学
，更具体地说，涉及一种帕比司他合成方法。
技术介绍
帕比司他，化学名称为N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化学结构为帕比司他是一种异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，用于多发性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治疗，2015年2月在美国批准上市。诺华公司在专利国际申请WO02/22577A2中公开了帕比司他化合物及其制备方法，该制备方法采用2-甲基-3-吲哚-草酰胺为原料，经LiAlH4还原得到2-甲基色胺，经与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他。该制备方法条件苛刻、杂质多不适于工业化生产。刘倩等(《中国医药工业杂志》，2011，42(10)，p725-727)公开了一种帕比司他的合成方法，采用苯肼与5-氯-2-戊酮、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺，然后与由溴化的(E)-4-甲基肉桂酸甲酯反应，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐，再与羟胺反应得到帕比司他，反应路线如下：该反应采用了毒性大的原料，从而影响最终产物的安全性。诺华公司在专利国际申请WO2007/146718A2中公开了帕比司他的合成方法，该方法采用苯肼为原料，经与5-氯-2-戊酮反应得到2-甲基色胺，与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他。该合成方法同样也存在原料毒性等问题。
技术实现思路
本专利技术人研发了一种帕比司他的合成方法，克服了现有技术中存在的上述不足。本专利技术的目的是提供一种帕比司他的合成方法。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：(1)以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；或者(2’)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3’)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐。在本专利技术的实施方案中，本专利技术的进一步地包括2-甲基色胺或其盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供了一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：(1)以2-甲基吲哚为原料，与溴乙酰溴反应，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐或者(2’)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3’)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐。在本专利技术的实施方案中，本专利技术的进一步地包括2-甲基色胺或其盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。在本专利技术的实施方案中，本专利技术的进一步地包括(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺)与DL-乳酸反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸盐即帕比司他DL-乳酸盐。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(1)以2-甲基吲哚为原料，极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为乙腈)为溶剂，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控温25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反应完成后，滴加水并充分搅拌，过滤得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(2)，以极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为二甲基甲酰胺)为溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕比司他的合成方法，包括2‑甲基色胺或2‑甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：(1)以2‑甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮；(2)2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮；(3)2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮与甲胺反应，得到2‑氨基‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮；(4)2‑氨基‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2‑甲基色胺；或2‑甲基色胺与HCl反应得到2‑甲基色胺盐酸盐；或者(2’)2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑1H‑吲哚；(3’)3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑1H‑吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮；(4’)2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮与甲胺反应，得到2‑甲基色胺；或2‑甲基色胺与HCl反应得到2‑甲基色胺盐酸盐；2‑甲基色胺或其盐酸盐与(E)‑3‑(4‑甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)‑3‑[4‑(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)‑3‑[4‑(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(E)‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)‑N‑羟基‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。...

【技术特征摘要】
1.一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：(1)以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；或者(2’)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3’)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；2-甲基色胺或其盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。2.一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：(1)以2-甲基吲哚为原料，与溴乙酰溴反应，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；或者(2’)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3’)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永翔，
申请(专利权)人：南京卡文迪许生物工程技术有限公司，许永翔，
类型：发明
国别省市：江苏,32