The invention is a method for synthesizing pidotimod. Is a pure liquid phase synthesis of boric acid; the method adopts pyroglutamic acid carboxyl protecting group R L - thiazolidines - 4 - L - carboxylic acid ester or thiazolidine carboxylic acid and N - 4 - R1 protection in R2 substituted as a catalyst, the condensation formula III compounds of pidotimod. High purity products can also be obtained by recrystallization. The invention also discloses the process of the R2 substituted boric acid in the synthesis of sodium silicate. The mechanism of the method of the invention can greatly shorten the synthesis cycle, to avoid all the traditional polypeptide synthesis method to create oxazolidinone, completely solve the problem of the catalyst can be reused by racemization, thereby greatly reducing the cost, and high yield, good product purity, and is suitable for industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
一种匹多莫德的合成方法
本专利技术涉及一种匹多莫德的合成方法,属于化学药物合成领域。
技术介绍
匹多莫德(Pidotimod)化学名为(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸,是一种全新的化学合成免疫促进剂,具有抗毒性、抗氧化性、抗刺激性、抗感染性等特点。原研公司为意大利Poli化学工业公司,并于1993年作为口服制剂上市使用,主要用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎等,均取得了令人满意的结果,所以该化合物在医药方面具有非常重要的作用。该化合物的合成方法众多,但有的方法成本高,操作不便,中间体毒性较大,稳定性差;有的方法条件较严苛,不易操作,总收率低;有的虽然操作简单,收率较高,但反应过程需进行三废处理。即便有的方法操作较为简便,收率也较高,但是由于消旋杂质的存在,使得整体成本十分高。同时,合成方法主要集中在两个方面,即传统的合成方法,如叶连宝等发表的匹多莫德的合成工艺(《中国药房》,2012年1期23卷)改进中使用二氯亚砜和甲醛缩合形成噻唑烷酸酰氯,之后与焦谷氨酸缩合形成匹多莫德。胡昆等发表的匹多莫德的合成(《中国医药工业杂质》,2009年12期)采用二氯亚砜与噻唑烷酸形成酰氯,之后在缚酸剂三乙胺存在下合成匹多莫德。李秀珍等发表的免疫促进剂匹多莫德的合成改进,(《化学世界》(2005年9期)),采用乙酰氯进行酰化,再与焦谷氨酸反应,生成匹多莫德。CN102167727A公开了一种匹多莫德的合成方法,通过噻唑烷酸或酯与焦谷氨酸进行常规缩合,得到匹多莫德。其余方法仍然有许多种,但是无外乎都建立在原有的反应 ...
【技术保护点】
一种匹多莫德的合成方法,其特征在于:该方法采用了羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在R2取代的硼酸做催化剂下,缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德:
【技术特征摘要】
1.一种匹多莫德的合成方法,其特征在于:该方法采用了羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在R2取代的硼酸做催化剂下,缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德:所述的R选自:H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb;所述的R1选自:H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT或者Alloc;所述的R2选自:各类苯环、取代苯环、呋喃、噻吩、咪唑或者二氮唑。2.根据权利要求1所述的一种匹多莫德的合成方法,其特征在于:所述的取代苯环选自3位氟取代、3,5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯环。3.根据权利要求1或2所述的一种匹多莫德的合成方法,其特征在于,其具体步骤如下:(1)将氮R1保护的焦谷氨酸、R2取代的硼酸、活化的分子筛、有机溶剂一起搅拌均匀;活化的分子筛优选活化的粒子直径4Å的分子筛;所述的有机溶剂优选无水二氯甲烷或者乙酸乙酯;(2)加入羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸,继续搅拌反应;(3)反应结束后,反应液过滤得滤液;(4)当原料使用羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯、氮无保护的焦谷氨酸时,滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解,然后用酸直接调酸至大量白色沉淀,过滤得到匹多莫德粗品;当原料使用羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯、除H外的氮R1保护的焦谷氨酸时,滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤,旋蒸得到固体后,脱除R1保护基,然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解,去R基团,用酸直接调酸至大量白色沉淀,过滤得到匹多莫德粗品。4.根据权利要求3所述的一种匹多...
【专利技术属性】
技术研发人员:徐峰,谷海涛,孙美禄,李杰,陈守菊,
申请(专利权)人:江苏诺泰生物制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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