一种利拉鲁肽的合成方法技术

技术编号：13289223 阅读：388 留言：0更新日期：2016-07-09 04:16

本发明专利技术涉及医药领域产品，是一种利拉鲁肽的合成方法，包括如下步骤：片段缩合成各类利拉鲁肽中间体；全保护利拉鲁肽的去保护，裂解；利拉鲁肽的纯化和冻干。该方法采用4+5+7+6+9的合成方式，同时开展5个片段的合成，大大缩短了产品的合成时间，同时通过对His‑Ala‑Glu‑Gly、Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp、Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑Leu‑Glu‑Gly、Gln‑Ala‑Ala‑N6‑[N‑(1‑oxohexadecyl)‑Glu]‑Lys‑Glu‑Phe、Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑Arg‑Gly‑Arg‑Gly‑OH等合成因子的分步解析，降低了固相合成中困难肽序的合成、解决了固相合成中批量放大的困难、提高了合成效率、由于片段合成是纯化难度有效的降低、同时大大降低了生产成本。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术为多肽合成制备领域，特别涉及利拉鲁肽的合成方法。
技术介绍
利拉鲁肽是2010年批准的药：其结构式如下：目前有用基因工程等生物学方法进行制备，但是投入高、设备复杂，难度大。同时美国专利US6268343B1和US6458924B2报道了利拉鲁肽的固液合成法，中间体GLP-1(7-37)-OH均需要反相HPLC纯化，再在液相条件下与Nα-alkanoyl-Glu(ONSu)-OtBu反应，并且由于GLP-1(7-37)-OHN端未保护以及侧链保护基全部脱除，会导致产生许多杂质，难以纯化，操作繁琐。USPatentNo.6268343，6458924and7235627专利技术了一种DNA重组工艺合成利拉鲁肽前体，即序列1-31，再通过化学合成法链接Pal-Glu(OSu)-OtBu物质得到目标多肽。DNA重组工艺需要使用复杂的设备，并可能在产品中引入病毒，不利于产品的药用目的。中国专利CN201110271342.3、CN200610110898.3、CN201210369966.3、和CN200510107588报道了直接固相合成利拉鲁肽的方法，然而，由于肽链上十六烷基的憎水性，这样工艺产生的杂质是很难除去的。利拉鲁肽的现有合成方法存在操作繁琐，需两步纯化，合成周期长，废液多，不利于环保，需花费大量乙腈，成本高昂以及不利于大规模生产的缺点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为合...

【技术保护点】
一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：A、片段缩合成各类利拉鲁肽中间体：（1）R‑His(R1)‑Ala‑Glu(R2)‑Gly‑R3的合成；（2）R‑Thr(R4)‑Phe‑Thr(R4)‑Ser(R4)‑Asp(R5)‑R3的合成；（3）R‑Val‑Ser(R4)‑Ser(R4)‑Tyr(R4)‑Leu‑Glu(R2)‑Gly‑R3的合成；（4）R‑Gln‑Ala‑Ala‑N6‑[N‑(1‑oxohexadecyl)‑Glu(R2)]‑Lys‑Glu(R2)‑Phe‑R3的合成；（5）R‑Ile‑Ala‑Trp(R6)‑Leu‑Val‑Arg(R7)‑Gly‑Arg(R7)‑Gly‑R3的合成；（6）R‑His(R1)‑Ala‑Glu(R2)‑Gly‑Thr(R4)‑Phe‑Thr(R4)‑Ser(R4)‑Asp(R5)‑R3的合成；（7）R‑His(R1)‑Ala‑Glu(R2)‑Gly‑Thr(R4)‑Phe‑Thr(R4)‑Ser(R4)‑Asp(R5)‑ Val‑Ser(R4)‑Ser(R4)‑Tyr(R4)‑Leu‑Glu(R2)‑Gly‑R3的合成；（8）R...

【技术特征摘要】
1.一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
A、片段缩合成各类利拉鲁肽中间体：
（1）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（2）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合成；
（3）R-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（4）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合
成；
（5）R-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（6）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合
成；
（7）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser
(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（8）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser
(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu
(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（9）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（10）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-
Leu-
Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-
R3的合成；
（11）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-
Phe-Ile-Ala
-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（12）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-
[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（13）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6
-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg
(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（14）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser
(R4)
-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu
(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合
成；
以上所述的各种保护氨基酸片段缩合后，形成的利拉鲁肽各种中间体片段；其中：R选
自Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、
Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT、Alloc其中任意一个；
R1选自TOS、TRT、Mtt、Mmt、Boc、Bom、Bum、Fmoc、Dmbz、Dnp其中任意一个；
R2选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R3选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、T...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷海涛，徐峰，刘标，王良友，伏帅，孙美禄，
申请(专利权)人：江苏诺泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32

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