一种烯丙孕素的制备方法技术

本发明专利技术提供一种烯丙孕素的制备方法，包括如下步骤：a)甲基双烯双酮和乙二醇或甲醇在酸性催化剂作用下反应得到化合物(1)；b)化合物(1)与烯丙基溴化镁反应得到化合物(2)；c)化合物(2)与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应得到烯丙孕素。本发明专利技术所述烯丙孕素的制备方法，缩短了反应处理时间，收率也很高，原料便宜并且处理简单，所用溶剂均为常规溶剂，反应完全，适合批量生产。

Preparation method of allyl essence

The invention provides a Altrenogest preparation method comprises the following steps: a) methyl diene Dione and ethylene glycol or methanol reaction compound in the presence of an acid catalyst (1); b) compounds (1) and allylmagnesium bromide reaction compounds (2); c). Compound (2) and two chloro two cyano benzoquinone (DDQ) reaction of altrenogest. The preparation method of the preparation of the invention shortens the reaction processing time, the yield is very high, the raw material is cheap, and the treatment is simple, and the solvents used are all conventional solvents, and the reaction is complete and suitable for mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种烯丙孕素的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，尤其涉及一种烯丙孕素的制备方法。
技术介绍
烯丙孕素(Altrenogest)，又称四烯雌酮，是一种孕激素。结构上与兽用药类固醇群勃龙有关，是一种合成的trienicC21甾类孕激素，属于19-去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样，烯丙孕素可通过自身脂溶性渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作用，类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，可作为家畜同期发情的药物。FR518319670724中公开了烯丙孕素的合成路线，主要分为四步。第一步：分别称取群勃龙3.62g，乙酸钠10.4g，盐酸羟胺4.6g，水46ml，乙醇90ml，将其混合，回流2小时后，冷却，倒入冰水中，有沉淀产生，用DCM萃取，干燥，旋干，得到粗品3.75g，其为异构体混合物；将粗品3.75g溶于50ml乙酸乙酯，回流，结晶，得到1.535克化合物Ⅰ。第二步：将2.49g化合物Ⅰ溶于400ml甲苯和70ml环己酮，氮气保护下，搅拌回流，缓慢滴加4.1g异丙醇铝的甲苯溶液330ml，蒸出溶剂300ml，冷却，过滤，甲醇洗，水洗，得到粗品2.04克，用20mlDCM溶解，用硅酸镁过柱子，DCM：CH3OH＝100:1，得到1.34克化合物Ⅱ。第三步：将2.5克化合物Ⅱ溶于310ml甲苯中，搅拌，7℃下，将烯丙基溴化镁溶液滴加到上述溶液中，维持温度，40min，将化合物Ⅱ导入冰的饱和氯化铵溶液中，低温过夜，过柱子得到2.45克化合物Ⅲ。第四步：将1.1g化合物Ⅲ溶解于30ml醋酸，3ml丙酮酸，30ml水中，反应完倒入冰水中，过滤，得到烯丙孕素。该合成路线存在以下缺点：(1)中间体是混合物不容易区分开来；(2)所用溶剂种类较多，并且溶剂量很大，不适合生产；(3)中间体和最终产品的反应都不完全，分离麻烦；(4)所需原料价格昂贵。
技术实现思路
有鉴于此，为克服上述现有技术的不足，本专利技术提出一种烯丙孕素的制备方法。本专利技术的技术方案是这样实现的：一种烯丙孕素的制备方法，包括如下步骤：a)甲基双烯双酮和乙二醇或甲醇在酸性催化剂作用下反应得到化合物(1)；b)化合物(1)与烯丙基溴化镁反应得到化合物(2)；c)化合物(2)与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应得到烯丙孕素。进一步地，所述步骤a)的反应温度为10～30℃。进一步地，所述步骤a)中酸性催化剂为对甲苯磺酸、醋酸、丙二酸或丁二酸中的一种，优选对甲苯磺酸。进一步地，所述步骤a)的反应时间为4～6h，优选5h；所述步骤a)在溶剂中进行，所述溶剂为乙二醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮或NMP中的一种，优选乙二醇。进一步地，所述步骤b)的反应时间为1～5h，优选2h。进一步地，所述步骤b)在溶剂中进行，所述溶剂为乙醚或四氢呋喃，当溶剂为乙醚时，选用烯丙基溴化镁的乙醚溶液，当溶剂为四氢呋喃时，选用烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液。进一步地，所述步骤b)中烯丙基溴化镁的乙醚溶液或烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液加入时温度为0～10℃。进一步地，所述步骤c)的反应时间为2～6h，优选2h；进一步地，所述步骤c)在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种，优选四氢呋喃。进一步地，所述步骤c)中原料反应完全后放入盐酸溶液中酸解。相对于现有技术，本专利技术所具有的有益效果：按照本专利技术的制备方法合成烯丙孕素，缩短了反应处理时间，收率也很高，原料便宜并且处理简单，所用溶剂均为常规溶剂，反应完全，适合批量生产。附图说明图1为烯丙孕素的核磁谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做详细说明。实施例1：制备化合物(1)将原料甲基双烯双酮20g(0.074mol)溶于300ml乙二醇中，加入5g(0.029mol)对甲苯磺酸，室温搅拌5小时，TLC检测，原料反应完全后，用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量为100ml，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到化合物(1)10.0克，收率为50％。实施例2：制备化合物(2)将化合物(1)10.0g(0.03mol)溶于100ml乙醚中，在0-10℃下加入1M烯丙基溴化镁的乙醚溶液60ml(0.06mol)，加毕，维持温度继续搅拌2小时，TLC检测，原料反应完全后，将反应液倒入200ml氯化铵的饱和溶液中，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量为100ml，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物(2)8.0克，收率80％。实施例3：制备烯丙孕素将8.0g(0.02mol)化合物(2)加入50ml四氢呋喃中溶解，搅拌，加入含二氯二氰基苯醌(DDQ)5.0g(0.02mol)的四氢呋喃溶液10ml，室温搅拌2小时，TLC检测，原料反应完全后，倒入100mL1M的盐酸溶液中搅拌，用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量为100ml，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到烯丙孕素产品5.0克，收率62.5％。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种烯丙孕素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)甲基双烯双酮和乙二醇或甲醇在酸性催化剂作用下反应得到化合物(1)；b)化合物(1)与烯丙基溴化镁反应得到化合物(2)；c)化合物(2)与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应得到烯丙孕素。

【技术特征摘要】
1.一种烯丙孕素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)甲基双烯双酮和乙二醇或甲醇在酸性催化剂作用下反应得到化合物(1)；b)化合物(1)与烯丙基溴化镁反应得到化合物(2)；c)化合物(2)与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应得到烯丙孕素。2.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤a)的反应温度为10～30℃。3.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤a)中酸性催化剂为对甲苯磺酸、醋酸、丙二酸或丁二酸中的一种，优选对甲苯磺酸。4.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤a)的反应时间为4～6h，优选5h；所述步骤a)在溶剂中进行，所述溶剂为乙二醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮或NMP中的一种，优选乙二醇。5.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔志刚，王建，程雪娇，余贵菊，王勇，姜淋洁，杨雪，王猛，焦晓军，朱士江，张立会，甄盼盼，李丽琴，于小婷，王宇鹏，杜宁宁，范庆增，李玲，
申请(专利权)人：天津市中升挑战生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12