一种雷迪帕韦的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，特别涉及一种雷迪帕韦的制备方法，包括如下步骤：化合物(II)和化合物(III)在碱作用下反应得化合物(IV)；化合物(IV)和化合物(V)在金属催化剂作用下反应得化合物(VI)；化合物(VI)与胺试剂进行环合反应得到化合物(VII)；化合物(VII)在酸作用下得到化合物(VIII)；化合物(VIII)与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的雷迪帕韦。本发明专利技术工艺路线步线短，操作简便，反应收率高。

A preparation method of the pawe Reddy

The invention belongs to the field of drug synthesis, particularly relates to a preparation method of reddys pawe, which comprises the following steps: compound (II) and compound (III) compound reaction in the presence of alkali (IV); compound (IV) and compound (V) by metal catalysts compounds (VI); anti deserved compound (VI) by cyclization reaction with amine compound reagent (VII); compound (VII) are compounds in the role of acid (VIII); (VIII) chemical compounds with type Moc-L- valine in condensation agent (I) Reddy pawe. The process steps of the invention are short, the operation is simple and the reaction yield is high.

【技术实现步骤摘要】
一种雷迪帕韦的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，特别涉及一种雷迪帕韦的制备方法。
技术介绍
雷迪帕维，英文名：Ledipasvir，化学名：MethylN-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9，9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate，化学结构式如下所示：雷迪帕维是吉利德抗丙肝重磅产品Harvoni的复方组合的成分之一，NS5A抑制剂抑制剂。Harvoni是美国吉利德研制的抗HCV药物，是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。Harvoni获得FDA“优先评审”资格，也是第7个获得“突破性药物”资质的药物。WO201384702A公开了一种雷迪帕韦的制备工艺，如下所示：该工艺路线存在合成工艺繁琐、路线长、反应收率低等缺点，不适合大规模地工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是：解决现有雷迪帕韦合成路线长、反应收率低等问题，提供了一种合成路线短、反应收率高的雷迪帕韦的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种雷迪帕韦的制备方法，所述雷迪帕韦结构如化学式(I)具有如下步骤：(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合物。其中，A，E，X，Y定义如下：当A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为叔丁氧羰基，则X为氢，Y为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，n为3；或当A为叔丁氧羰基，E为叔丁氧羰基，则X为氢，Y为氢，n为4；或当A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，则X为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，Y为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，n为0。所述步骤(1)中，所用碱为碳酸钾，所用溶剂为乙腈。所述步骤(2)中，所用金属催化剂为四三苯基膦钯，所用溶剂为醋酸异丙酯。所述步骤(3)中，所用胺试剂为醋酸胺，所用溶剂为甲苯。所述步骤(4)中，所用酸为盐酸，所用溶剂为乙醇或乙腈。所述步骤(5)中，所用缩合剂HOBt和EDCI，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吗啉。所述的A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为叔丁氧羰基，工艺步骤为：(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合物。所述步骤(1)为将化合物(II)、化合物(III)、乙腈在三口烧瓶中搅拌均匀后，加入碳酸钾，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水，冷至室温打浆，过滤，水洗，干燥得化合物(IV)；所述步骤(2)为将化合物(IV)、化合物(V)、四三苯基膦钯和醋酸异丙酯在三口烧瓶搅拌溶解后,真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物(VI)直接投下一步反应；所述步骤(3)为将化合物(VI)、醋酸铵、甲苯在三口烧瓶中搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯，水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚，打浆，过滤干燥得中间体(VII)；所述步骤(4)为在三口烧瓶中加入化合物(VII)和乙醇，加热升温至65℃，滴加盐酸，滴完后保温反应2小时。反应结束后冷至45℃，并加入少量产品晶种，产物开始慢慢析出，低温后保温1小时后缓慢冷却至室温，过滤、干燥、得到化合物(VIII)；所述步骤(5)为将化合物(VIII)、EDCI、HOBt、Moc-L-缬氨酸和N,N-二甲基甲酰胺在三口烧瓶中搅拌溶解。室温缓慢滴加N-甲基吗啉，滴完后室温反应6-8小时。反应结束后加入醋酸异丙酯和水，分液，有机相先后再用水洗，碳酸氢钠洗，水洗，干燥，浓缩得油状物雷迪帕韦粗品。油状物雷迪帕韦粗品加入丙酮，搅拌加热至45℃溶解，加入少量雷迪帕韦丙酮化合物晶种，缓慢降温，产品大量析出。缓慢冷却降至室温后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，45℃真空干燥后得雷迪帕韦丙酮化合物。本专利技术所述A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基时，工艺步骤为：(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合物。所述步骤(1)为将化合物(II)、化合物(III)、乙腈在三口烧瓶中搅拌均匀后加入碳酸钾，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水，冷至室温打浆，过滤、水洗、干燥得化合物(IV)；所述步骤(2)为将化合物(IV)、化合物(V)、四三苯基膦钯和醋酸异丙酯在三口烧瓶中搅拌溶解后，真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物(VI)，直接投下一步反应；所述步骤(3)为将化合物(VI)、醋酸铵和甲苯在三口烧瓶中搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯，水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚，打浆、过滤干燥得化合物(VII)；所述步骤(4)为在三口烧瓶中加入化合物(VII)、乙腈，加热升温至65℃，滴加盐酸，滴完后保温反应2小时。反应结束后冷至45℃，滴加入乙腈并加入少量产品晶种，产物开始慢慢析出，滴完后保温1小时。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：具有如下步骤：其中所述雷迪帕韦的结构式为化学式(I)

【技术特征摘要】
1.一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：具有如下步骤：其中所述雷迪帕韦的结构式为化学式(I)(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合物。其中，A，E，X，Y定义如下：当A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为叔丁氧羰基，则X为氢，Y为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，n为3；或当A为叔丁氧羰基，E为叔丁氧羰基，则X为氢，Y为氢，n为4；或当A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，则X为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，Y为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，n为0。2.根据权利要求1所述的雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所用碱为碳酸钾，所用溶剂为乙腈。3.根据权利要求1所述的雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所用金属催化剂为四三苯基膦钯，所用溶剂为醋酸异丙酯。4.根据权利要求1所述的雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所用胺试剂为醋酸胺，所用溶剂为甲苯。5.根据权利要求1所述的雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所用酸为盐酸，所用溶剂为乙醇或乙腈。6.根据权利要求1所述的雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，所用缩合剂为HOBt和EDCI，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吗啉。7.根据权利要求1所述的雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：当A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为叔丁氧羰基时，制备步骤为：(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合物。8.权利要求7所述的雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)为将化合物(II)、化合物(III)、乙腈在反应瓶中搅拌均匀后，加入碳酸钾，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水，冷至室温打浆，过滤、水洗、干燥得化合物(IV)；所述步骤(2)为将化合物(IV)、化合物(V)、四三苯基膦钯和醋酸异丙酯在反应瓶中搅拌溶解后,加入脱氧磷酸钾水溶液，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，经萃取、水洗、干燥、浓缩得化合物(VI)；所述步骤(3)为将化合物(VI)、醋酸铵、甲苯在反应瓶中搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时，反应结束冷至室温加入乙酸乙酯，水洗、干燥，浓缩除去大部分溶剂、加入石油醚、打浆、过滤干燥得中间体(VII)；所述步骤(4)为在反应瓶中加入化合物(VII)和乙醇，加热升温至65℃，滴加盐酸，保温反应2小时，反应结束后冷至45℃，经析出、过滤、干燥、得到化合物(VIII)；所述步骤(5)为将化合物(VIII)、EDCI、HOBt、Moc-L-缬氨酸和N,N-二甲基甲酰胺在反应瓶中搅拌溶解，室...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘勇，夏晓丽，
申请(专利权)人：常州市勇毅生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32