一种阿奇沙坦酯钾盐及其中间体新的制备方法技术

本发明专利技术涉及阿奇沙坦酯钾盐及其中间体的一种新的制备方法。所述方法包括以下步骤：起始物料Ⅶ经水解得到中间体Ⅸ，然后与侧链Ⅳ酯化得到中间体Ⅹ；另一起始物料Ⅷ用盐酸羟胺还原得到中间体Ⅺ，然后与氯甲酸乙酯酯化得到中间体Ⅻ，再关环得到中间体XIII；中间体Ⅹ和中间体XIII缩合得到中间体Ⅱ；最后与异辛酸钾反应得到阿奇沙坦酯钾盐。本发明专利技术制备方法所用原料易得，合成路线短，设备投入少，副产物少，毒性低，污染小，环境友好，产品纯度高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及制备阿奇沙坦酯钾盐中间体及阿奇沙坦酯钾盐新的制备方法。
技术介绍
高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手”。因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。阿齐沙坦（Azilsartan）是一种新型高效治疗高血压的药物，其化学名为：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式见下式：阿奇沙坦作为新的血管紧缩素II受体抑制剂，2012年4月在日本上市，商品名为“阿齐沙坦”，规格为20mg和40mg，其治疗高血压的疗效已经引起了业界的广泛关注，市场需求广阔。阿齐沙坦酯钾盐（Azilsartankamedoxomil）作为阿奇沙坦前体药物，其结构是在阿齐沙坦苯并咪唑结构7位羧酸位置接上（5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，在噁唑环上形成钾盐，其化学名为：（5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐，化学结构式见下式：该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂，日本武田制药公司于2010年4月28日完成了该药物三期临床试验，临床前和临床研究证实其有平稳持久的抗高血压作用。并于2011年2月获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗高血压，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。阿齐沙坦酯钾盐在胃肠道吸收过程中，水解为活性产物———阿齐沙坦。口服给药后未在血浆中检测出阿齐沙坦酯钾。以阿齐沙坦酯钾给药后，测得阿齐沙坦的绝对生物利用度约60%。阿齐沙坦酯钾用于治疗成人原发性高血压，推荐剂量是80mg每天服用1次。阿齐沙坦酯钾具有平稳降压、不会引起干咳的优点，通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险，对于高血压患者及其医护专业人员是一项重要的新的治疗选择。通过文献检索，现已公开的专利和文献资料，都是以阿奇沙坦酯作为合成阿奇沙坦酯钾盐的关键中间体，阿奇沙坦酯化学名为：（5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯，其化学结构式见下式：其化学结构是阿奇沙坦苯并咪唑结构7位羧酸与侧链4-羟甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮（Ⅳ）或侧链4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮（Ⅴ）进行酯化反应而得。侧链Ⅳ和Ⅴ的化学结构式如下：中间体Ⅱ与有机酸钾反应得到阿齐沙坦酯钾盐，其反应式见下式：因此研究的重点就集中在阿奇沙坦酯的合成方法上，通过文献检索，目前阿齐沙坦酯的制备方法主要有以下两条路线：路线一：通过先合成阿奇沙坦，再来制备阿奇沙坦酯。这条路线报道的文献比较多，专利WO2013186792A（以下简称WO’792）报道了从比较简单的有机分子材料3-硝基邻苯二甲酸为起始物料，经过酯化、酰化、叠氮化、重排、烷基化、脱保护、还原硝基、环合咪唑环，再还原氰基，与氯甲酸乙酯酯化，再关噁唑环，水解得到阿奇沙坦，最后与侧链Ⅳ或侧链Ⅴ发生酯化共十三步反应得到阿奇沙坦酯（Ⅱ），合成路线如下：该路线步骤多，生产周期更长，用到了氯化亚砜、叠氮钠等工业上比较危险的化工原料，还用到高压加氢还原反应，生产上操作比较危险，安全性不高，不利于工业大规模生产。由于路线很长，用到的原材料种类比较多，操作复杂，设备投入很大，收率比较低，因此成本较高。当然有些文献以上述路线的某个中间体为起始物料来制备阿奇沙坦酯，如专利CN1946717A报道的路线，该路线以阿奇沙坦（Ⅲ）为起始物料，经侧链Ⅳ或侧链Ⅴ发生酯化反应得到阿奇沙坦酯（Ⅱ），合成路线如下：该路线起始原料不易得到，而阿奇沙坦的价格又比较高，故这条路线成本比较高。另外专利WO2012107814，是以WO’792路线的一个中间体1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（Ⅵ）为起始物料，其化学结构式如下：中间体Ⅵ经氰基还原，与N,N-羰基二咪唑酯化，关噁唑环，再水解得到阿奇沙坦，最后与侧链Ⅳ或侧链Ⅴ发生酯化共四步反应得到阿奇沙坦酯，合成路线如下：此方法虽然减掉了中间体Ⅵ以前的步骤，但是需用N,N-羰基二咪唑和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）来关噁唑环，而N,N-羰基二咪唑和DBU价格都比较高，且要加入DBU的量也比较大，因此成本比较高，不适合工业化生产。路线二：是调换阿奇沙坦酯酯化和噁唑环环合顺序，即先让阿奇沙坦苯并咪唑结构7位上的羧酸与侧链Ⅳ或侧链Ⅴ发生酯化反应，然后环合1位联苯上的噁唑环，从而得到阿奇沙坦酯。如专利WO2013114305A，以中间体Ⅵ为起始物料，经氰基还原，水解，成钠盐，7位与侧链Ⅳ酯化，脒基上的羟基酯化，噁唑环环合等六步反应得到阿奇沙坦酯（Ⅱ），合成路线如下：此路线主要问题是Ⅵ的氰基还原时由于反应温度比较高，导致2位乙氧基容易断键，掉下乙基，杂质增大；7位羧基和脒基上的羟基均容易与侧链Ⅳ发生反应，从而引入杂质，降低收率（收率71.%，纯度96.78%）；噁唑环环合一步采用110~115℃高温环合，收率也很低（40.9%），主要是因为高温下7位酯键很容易断裂所致。故此路线中收率低，成本较高，不适合工业化生产。另外专利CN103588764A、CN103588765A和WO’792中也讨论到了上述路线，以中间体（Ⅵ）为起始物料，经氰基还原，水解，7位与侧链Ⅳ或Ⅴ酯化，噁唑环环合等步骤。同样存在以下问题：（1）氰基用羟胺还原时温度比较高（115~120℃），反应时2位乙氧基容易断键，掉下乙基，导致杂质增大；（2）7位羧基和脒基上的羟基均容易与侧链（Ⅳ）发生反应，从而引入杂质，收率降低；（3）噁唑环环合时温度很高（110℃或140℃），7位已形成的酯键很容易断裂，导致收率低；（4）环合时用到了价格比较高的N,N-羰基二咪唑试剂，导致原料成本比较高，不适合工业化生产。另外WO’792中也讨论到了将上述路线脒基的氨基先进行保护，7位与侧链Ⅴ酯化后，再脱保护，最后再环合，合成路线如下:这种方法在专利WO2013114305A路线的基础上增加了两个步骤，增加了原材料消耗和生产操作，而且脱保护时收率也不高（71.1%），降低了总收率，导致成本大幅增加。其实在这没必要对脒基的氨基进行保护，因为脒基上的氨基与侧链Ⅳ或侧链Ⅴ发生反应的可能性也不大。总之，路线二是一条工业上实际本文档来自技高网...

【技术保护点】
（5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑间二氧杂环戊烯‑4‑基）甲基  2‑乙氧基‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑羧酸酯（Ⅹ） (Z)‑4'‑（溴甲基）‑N’‑羟基‑[1,1'‑联苯]‑2‑脒（Ⅺ）(Z)‑4'‑（溴甲基）‑N’‑（（乙氧羰基）氧基）‑[1,1'‑联苯]‑2‑脒（Ⅻ）3‑（4’‑(溴甲基)‑ [1,1'‑联苯]‑2‑基）‑1,2,4‑噁二唑‑5（4H）‑酮（XIII）一种制备阿奇沙坦的新方法，其合成路线如下：包括以下步骤：（1）起始物料2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸甲酯（Ⅶ）在碱性溶液中水解得到中间体2‑乙氧基‑3H‑苯并咪唑‑7‑羧酸（Ⅸ）；（2）中间体Ⅸ与侧链4‑羟甲基‑5‑甲基‑1,3‑间二氧杂环戊烯‑2‑酮酯化得中间体（5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑间二氧杂环戊烯‑4‑基）甲基  2‑乙氧基‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑羧酸酯（Ⅹ）（2）另一起始物料2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯（Ⅷ）被盐酸羟胺还原生成中间体(Z)‑4'‑（溴甲基）‑N’‑羟基‑[1,1'‑联苯]‑2‑脒（Ⅺ）；（3）中间体Ⅺ与氯甲酸乙酯酯化得到中间体(Z)‑4'‑（溴甲基）‑N’‑（（乙氧羰基）氧基）‑[1,1'‑联苯]‑2‑脒（Ⅻ）；（4）中间体Ⅻ关环得到中间体3‑（4’‑(溴甲基)‑ [1,1'‑联苯]‑2‑基）‑1,2,4‑噁二唑‑5（4H）‑酮（XIII）；        （5）中间体Ⅹ和中间体XIII缩合得到中间体阿齐沙坦酯（Ⅱ）；                                （6）中间体Ⅱ与异辛酸钾反应得到阿奇沙坦酯钾盐（Ⅰ）。...

【技术特征摘要】
1.（5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯（Ⅹ）
(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅺ）
(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅻ）
3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（XIII）
一种制备阿奇沙坦的新方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
（1）起始物料2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（Ⅶ）在碱性溶液中水解得到中间体2-乙氧基-3H-苯并咪唑-7-羧酸（Ⅸ）；
（2）中间体Ⅸ与侧链4-羟甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮酯化得中间体（5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯（Ⅹ）
（2）另一起始物料2-氰基-4’-溴甲基联苯（Ⅷ）被盐酸羟胺还原生成中间体(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅺ）；
（3）中间体Ⅺ与氯甲酸乙酯酯化得到中间体(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅻ）；
（4）中间体Ⅻ关环得到中间体3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（XIII）；
（5）中间体Ⅹ和中间体XIII缩合得到中间体阿齐沙坦酯（Ⅱ）；
（6）中间体Ⅱ与异辛酸钾反应得到阿奇沙坦酯钾盐（Ⅰ）。
2.权利要求5中步骤（1）中所述碱性溶液包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等溶液，优选氢氧化锂、氢氧化钠碱性溶液。
3.权利要求5中步骤（2）中所述酯化反应是在在缚酸剂和催化剂作作用下，与侧链4-羟甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应，催化剂选用对甲苯磺酰氯、氯化亚砜、2,4,6-三氯苯甲酰氯等，优选对甲苯磺酰氯和2,4,6-三氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟文学，龙道兵，陈顺祥，
申请(专利权)人：重庆朗天制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50