一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法，包括如下步骤：1)将式Ⅰ化合物溶于极性溶剂，使用还原剂进行还原反应，得到式Ⅱ化合物；2)将步骤1)中得到的式Ⅱ化合物和碱溶于反应溶剂中，使用环合剂进行环合反应，得到式Ⅲ化合物；3)将步骤2)中得到的式Ⅲ化合物溶于反应溶剂中，并继续加入氟化试剂，在加压条件下进行氟化反应，得到式Ⅳ化合物；4)将步骤3)中得到的式Ⅳ化合物加入到酸水溶液中水解开环反应，得到式Ⅴ化合物；5)将步骤4)中得到的式Ⅴ化合物和酰化剂溶于反应溶剂，进行乙酰化反应，得到式Ⅵ化合物。该合成方法工艺稳定，操作简单，成本低，收率高。

Synthetic method of florfenicol analogue intermediate

The invention relates to a synthesis method of florfenicol like intermediate, which comprises the following steps: 1) the compound is soluble in polar solvent, using the reduction reaction of the reducing agent, type II compounds; 2) in step 1) in the type II compound and alkali insoluble in the reaction solvent, the use of ring of cyclization reaction mixture, compounds of formula III; 3) step 2) compounds of formula III are insoluble in the reaction solvent, and continue to add fluoride reagent, by fluorination reaction under pressurized conditions, type IV compounds; 4) step 3) compounds of formula IV get added to acid hydrolysis the water solution in the ring opening reaction of type V compounds; 5) step 4) obtained in type V compounds and acylating agent dissolved in a solvent, acetylated compound of formula vi. The synthetic method has the advantages of stable process, simple operation, low cost and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法。
技术介绍
氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素，具有抗多种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的生物活性，是一种动物专用氯霉素类广谱抗生素。与甲砜霉素相比，氟苯尼考的抗菌活性强、抗菌谱广、吸收好和不良反应少，其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多。氟苯尼考可用于牛、猪、禽等的细菌性疾病和霉形体病以及制备水产用药。近年来，许多属和种的细菌开始显示出对氟苯尼考的某些耐药性，例如已发现以下细菌有耐药性：沙门氏菌(Bolton，L.F.等，Clin.Microbiol.,1999,37,1348)；大肠杆菌(Keyes,K.等,Antimicrob.AgentsChemother.,2000,44,421)；肺炎克雷伯氏菌(Cloeckaert,A.等,Antimicrob.AgentsChemother.,2001,45,2381)；以及水生病原体，美人鱼发光杆菌杀鱼亚种(Kim,E等,Microbiol.Immunol.,1996,40,665)(CN1649829A)。氟苯尼考耐药性的出现及扩散危险促进了对新的抗生素的需求，新的抗生素能够保留或超过氟苯尼考的活性。CN1649829A、US20130237502、US20140088046、WO2014172443A1报道了新型氟苯尼考类抗生素，具有如下化学结构：而D-(-)-苏式-1-卤取代苯基-2-卤代乙酰氨基-3-氟-1-丙醇是合成上述新型氟苯尼考类抗生素的重要中间体，具有广阔的应用前景。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法，该合成方法工艺稳定，操作简单，成本低，收率高。本专利技术所提供的技术方案为：一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法，包括如下步骤：1)将式Ⅰ化合物溶于极性溶剂，使用还原剂进行还原反应，得到式Ⅱ化合物；所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化钙和硼氢化锂中的一种或几种；所述式Ⅰ和式Ⅱ化合物的结构式如下：其中，R4为C1-6的烷基；2)将步骤1)中得到的式Ⅱ化合物和碱溶于反应溶剂中，使用环合剂进行环合反应，得到式Ⅲ化合物；所述环合剂为苯酐、苯腈、苯甲酰氯或烯丙基类化合物中的一种；所述式Ⅲ化合物的结构式如下：其中，R5为保护基；3)将步骤2)中得到的式Ⅲ化合物溶于反应溶剂中，并继续加入氟化试剂，在加压条件下进行氟化反应，得到式Ⅳ化合物；所述氟化试剂为DAST试剂或Ishikawa试剂；所述式Ⅳ化合物的结构式如下：4)将步骤3)中得到的式Ⅳ化合物加入到酸水溶液中水解开环反应，得到式Ⅴ化合物；所述式Ⅴ化合物的结构式如下：5)将步骤4)中得到的式Ⅴ化合物和酰化剂溶于反应溶剂，进行乙酰化反应，得到式Ⅵ化合物；所述式Ⅵ化合物的结构式如下：其中，式Ⅵ中R2和R3独立选自卤基；式Ⅰ～Ⅵ化合物中的R1为卤基、氰基或氨基。作为优选，所述步骤1)中还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。所述还原剂硼氢化钾或硼氢化钠可以是固体粉末形式加入反应体系，也可配成溶液加入反应体系，溶剂优选使用水。作为优选，所述步骤1)中式Ⅰ化合物与还原剂的摩尔比为1:1～5，反应温度20～80℃，反应时间3～10小时。进一步优选，式Ⅰ化合物与还原剂的摩尔比为1:1～2，反应温度40～60℃，反应时间4～10小时。作为优选，所述步骤1)中极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其混合物，进一步优选为甲醇。作为优选，所述步骤2)中式Ⅱ化合物与与环合剂的摩尔比为1:1～2，反应温度40～115℃，反应时间8～20小时；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾，醋酸钾、醋酸钠、三甲胺或三乙胺中的一种，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1:0.1～2。进一步优选，所述碱为碳酸钾；式Ⅱ化合物与与环合剂的摩尔比为1:1～1.6，反应温度100～115℃，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1:0.1～1。作为优选，所述步骤2)中环合剂为苯甲腈；所述反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙二醇、丙三醇中的一种或几种，进一步优选使用丙三醇。作为优选，所述步骤2)中保护基为苯酐、苯腈、苯甲酰氯或烯丙基类化合物与式Ⅱ化合物环合反应后得到的残基；所述保护基优选为苯基。作为优选，所述步骤3)中式Ⅲ化合物与氟化试剂的摩尔比为1:1～3，反应温度80～110℃，反应时间2～4小时。进一步优选，式Ⅲ化合物与氟化试剂的摩尔比为1:1～2，反应温度100～105℃。作为优选，所述步骤3)中反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或乙腈；反应溶剂优选为二氯甲烷。作为优选，所述步骤3)中氟化反应在惰性气体保护下进行；所述反应压力0.4～0.8Mpa，优选为0.6Mpa。作为优选，所述步骤4)中所使用的酸为无机酸或有机酸。反应溶剂为水、甲醇、乙醇或冰醋酸，优选为水。作为优选，所述步骤4)中所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。作为一种优选，所述酸为盐酸，盐酸浓度为3～12N。作为优选，所述步骤4)中式Ⅳ化合物与酸的摩尔比为1:1～100，反应温度60～110℃，反应时间6～20小时。进一步优选，反应温度100～110℃，反应时间16～20小时。作为优选，所述步骤4)中得到的式Ⅴ化合物可经重结晶纯化，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正己烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种，优选使用异丙醇和正己烷。作为优选，所述步骤5)中式Ⅴ化合物与酰化剂的摩尔比为1:1～5，反应温度10～60℃，反应时间3～15小时。进一步优选，式Ⅴ化合物与酰化剂的摩尔比为1:1～3，反应温度30～50℃，反应时间6～10小时。作为优选，所述步骤5)中酰化剂为二氟乙酸甲酯、二氟乙酸乙酯、二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、氯氟乙酸甲酯、氯氟乙酸乙酯、二氯乙酰氯、二氯乙酰溴、二氟乙酰氯或二氟乙酰溴中的一种。作为优选，所述步骤5)中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。进一步优选为甲醇。作为优选，所述步骤5)中反应溶剂加入碱，所述碱为4-二甲氨基吡啶、吡啶、二乙胺、三甲胺、三乙胺、甲醇钠或乙醇钠；进一步优选为三乙胺，该反应在碱存在的条件下有利于反应的进行。作为优选，所述步骤5)中式Ⅴ化合物与碱的摩尔比为1:1～3。进一步优选为1:1～1.5。作为优选，所述步骤1)和步骤2)替换为如下具体步骤：将式Ⅰ化合物溶于极性溶剂，使用还原剂进行还原反应；继续加入反应溶剂，除去极性溶剂后，加入碱和环合剂进行环合反应，得到式Ⅲ化合物；所述反应溶剂为乙二醇或丙三醇中的一种或其混合物。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术制备得到的氟苯尼考类似物中间体的纯度大于99％，且工艺稳定，操作简单，成本低，收率高，具有工业化价值。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术作进一步的说明。实施例1：式2化合物的合成取50g式1化合物溶于350mL甲醇中，缓慢加入13.3g硼氢化钾，在40℃反应6小时，加入适量稀盐酸搅拌30分钟，减压蒸干溶剂，加入水溶解，用30％氢氧化钠溶液调pH＞10，再用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体39.7g，收本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将式Ⅰ化合物溶于极性溶剂，使用还原剂进行还原反应，得到式Ⅱ化合物；所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化钙和硼氢化锂中的一种或几种；所述式Ⅰ和式Ⅱ化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将式Ⅰ化合物溶于极性溶剂，使用还原剂进行还原反应，得到式Ⅱ化合物；所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化钙和硼氢化锂中的一种或几种；所述式Ⅰ和式Ⅱ化合物的结构式如下：其中，R4为C1-6的烷基；2)将步骤1)中得到的式Ⅱ化合物和碱溶于反应溶剂中，使用环合剂进行环合反应，得到式Ⅲ化合物；所述环合剂为苯酐、苯腈、苯甲酰氯或烯丙基类化合物中的一种；所述式Ⅲ化合物的结构式如下：其中，R5为保护基；3)将步骤2)中得到的式Ⅲ化合物溶于反应溶剂中，并继续加入氟化试剂，在加压条件下进行氟化反应，得到式Ⅳ化合物；所述氟化试剂为DAST试剂或Ishikawa试剂；所述式Ⅳ化合物的结构式如下：4)将步骤3)中得到的式Ⅳ化合物加入到酸水溶液中水解开环反应，得到式Ⅴ化合物；所述式Ⅴ化合物的结构式如下：5)将步骤4)中得到的式Ⅴ化合物和酰化剂溶于反应溶剂，进行乙酰化反应，得到式Ⅵ化合物；所述式Ⅵ化合物的结构式如下：其中，式Ⅵ中R2和R3独立选自卤基；式Ⅰ～Ⅵ化合物中的R1为卤基、氰基或氨基。2.根据权利要求1所述的氟苯尼考类似物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中式Ⅰ化合物与还原剂的摩尔比为1:1～5，反应温度20～80℃，反应时间3～10小时。3.根据权利要求1所述的氟苯尼考类似物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中式Ⅱ化合物与与环合剂的摩尔比为1:1～2，反应温度40～115℃，反应时间8～20小时；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱建华，胡克斌，胡明阳，周雄飞，唐小平，
申请(专利权)人：浙江普洛家园药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33