本发明专利技术提供一种合成氯替泼诺的方法，包括如下步骤：步骤1：以泼尼松龙为原料制备11β,17α‑二羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸；步骤2：采用11β,17α‑二羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸制备17α‑〔(乙氧甲酰基)氧基〕‑11β‑羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸乙基碳酸酐；步骤3：将17α‑〔(乙氧甲酰基)氧基〕‑11β‑羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸乙基碳酸酐中加入乙醇钠一段时间后再加入氯碘甲烷然后就会得到氯碘甲烷。在步骤3能够避免引入水对中间体的影响。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成氯替泼诺的方法以及一种中间体的合成方法。
技术介绍
氯替泼诺(Loteprednoletabonate)是由美国Pharmos公司根据“软药”原理设计而研制成的，1998年经美国FDA批准上市，用于治疗眼部炎症，是第一个特别适用于手术后眼部症状的药物。目前该药已在美国和阿根廷等多个国家上市。氯替泼诺是一种新型的糖皮质激素类药物。氯替泼诺眼用混悬液0.2％(Alrex)适用于季节性过敏性结膜炎的治疗；0.5％(Lotemax)适用于眼睑和球结膜、角膜和眼球前部的甾体敏感的炎症的治疗，如：过敏性结膜炎、红斑性角膜炎、浅层点状角膜炎、带状疱疹性角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择性感染性结膜炎。皮质醇药物有良好的抗炎作用，但是在治疗的同时也伴随着毒性的发生，为此人们努力寻找低毒性的皮质醇类药物。氯替泼诺作为“软药”是根据Bodor原理研究设计的，解决了皮质醇类药物的毒性问题，同时抗炎性强的特点得到了进一步的加强。与泼尼松龙不同，氯替泼诺易被水解为无活性的有机酸，当用于眼睛后，迅速代谢为无活性的产物，降低了系统毒性，而抗炎作用比泼尼松龙更强。氯替泼诺合成工艺研究报道较少，合成策略上关键是17β位羧酸氯甲酯的形成，综合来看主要采用以下2种合成方案：美国专利US4996335公开了一种方案，将17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸在相转移催化剂存在的条件下与氯磺酸氯甲酯反应直接得到氯替泼诺。该方法虽步骤比较少，但所用试剂氯磺酸氯甲酯价格昂贵，毒性强，腐蚀性强，有很强的刺激性气味，且需低温保存，给实际生产带来不便。另一种是用17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸与氢氧化钠的甲醇溶液反应生成17β-羧酸的钠盐，然后钠盐再与氯碘甲烷反应生成氯替泼诺。该法在制备钠盐时，由于碱性比较强，得到的是17β-羧酸的钠盐与17α醇钠的混合物，该混合物再与氯碘甲烷反应后主要得到氯替泼诺，同时也会生成17α氯甲基醚。在此基础之上，有人将碱换成碳酸钠，并以泼尼松龙为原料，经氧化、酰化、水解成盐、氯甲基化成酯制得氯替泼诺，合成路线如下：该方法虽然操作简单，原料易得，但生成的中间体5极易潮解，很难烘干，烘料温度过高杂质变多，而下一步对水分要求很高，水分偏高会严重影响收率，故此制备方法很难控制中间体5的质量，不适宜放大生产。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种合成氯替泼诺的方法以及一种中间体的合成方法，用以解决现有技术中的问题。为达到以上目的，本专利技术采用的技术方案为：一种合成氯替泼诺的方法，包括如下步骤：步骤1：以泼尼松龙为原料制备11β,17α-二羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸；步骤2：采用11β,17α-二羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸制备17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐；步骤3：将17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐中加入乙醇钠一段时间后再加入氯碘甲烷然后就会得到氯碘甲烷；合成路线如下：进一步，在步骤1中需要将泼尼松龙溶入甲醇中，然后在其中加入高碘酸钠，之后再进行抽滤。进一步，在步骤2中将11β,17α-二羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸中添加二氯甲烷、三乙胺，然后向其中滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，之后在进行分液、浓缩。本专利技术还提供一种中间体的合成方法，所述中间体为式Ⅰ化合物，其特征在于，采用乙醇钠、六甲基磷酰三胺为溶剂，将17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐加入到溶剂中并发生反应，然后将反应后的溶液搅拌、过滤得到该中间体。本专利技术具有以下效果：合成中间体5采用乙醇钠，六甲基磷酰三胺为溶剂，避免了引入水对中间体质量的影响。具体实施方式以下描述用于揭露本专利技术以使本领域技术人员能够实现本专利技术。以下描述中的优选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。本专利技术的思路为：以泼尼松龙为原料，经氧化、酰化得中间体4，再将中间体4成盐与氯甲基化成酯合成一步制得氯替泼诺，该合成路线避免了水的干扰。此外，本工艺避免使用四氢呋喃溶剂，大大降低了成本，具体合成路线如下：具体步骤如下：步骤1：11β,17α-二羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸的制备室温条件下，向20L反应釜中加入泼尼松龙1.5kg、甲醇6L，将高碘酸钠2.7kg溶于热水12L后缓慢加入到反应液中，大量固体析出，加完后搅拌30分钟，抽滤；滤饼用甲醇1.5L洗涤，将滤饼转入到20L反应釜中，加水15L，搅拌1小时，抽滤。80℃鼓风干燥，得白色蓬松固体1.4kg，收率97％。步骤2：17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐的制备室温条件下，向50L反应釜中加入中间体31.4kg，二氯甲烷19.6L，三乙胺1.1kg，冷却到0-10℃。滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液(氯甲酸乙酯1.1kg溶于二氯甲烷7L)，保温反应30分钟。加入0.3mol/L盐酸28L，分液；水14L洗有机相，分液；减压浓缩得黄色固体1.92kg，收率96％。步骤3：氯替泼诺的制备向50L反应釜中加入1.9kg中间体4，六甲基磷酰三胺19L，乙醇钠0.26kg，室温条件下反应24小时。加入氯碘甲烷1.4kg，搅拌2小时。将反应液快速加入570L水中，析出大量黄色固体，过滤。将滤饼加入到氯仿5.7L溶解，依次用0.3M硫代硫酸钠溶液1.9L、0.4M碳酸氢钠溶液、1.9L饱和食盐水1.9L洗涤分液，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。抽滤，减压浓缩蒸干；加无水乙醇13.3L，加热至回流，固体完全溶解，逐渐冷却析晶，抽滤。40℃鼓风干燥，得白色固体1.6kg，收率89％。以上显示和描述了本专利技术的基本原理、主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术的范围内。本专利技术要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成氯替泼诺的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：以泼尼松龙为原料制备11β,17α‑二羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸；步骤2：采用11β,17α‑二羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸制备17α‑〔(乙氧甲酰基)氧基〕‑11β‑羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸乙基碳酸酐；步骤3：将17α‑〔(乙氧甲酰基)氧基〕‑11β‑羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸乙基碳酸酐中加入乙醇钠一段时间后再加入氯碘甲烷然后就会得到氯碘甲烷；合成路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种合成氯替泼诺的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：以泼尼松龙为原料制备11β,17α-二羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸；步骤2：采用11β,17α-二羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸制备17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐；步骤3：将17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐中加入乙醇钠一段时间后再加入氯碘甲烷然后就会得到氯碘甲烷；合成路线如下：2.如权利要求1所述的一种合成氯替泼诺的方法，其特征在于，在步骤1中需要将泼尼松龙溶入甲醇中，然后在其中加入高碘酸钠，之后再进行抽滤得到1...
【专利技术属性】
技术研发人员：张健，陈晓娜，高军锋，张树斌，谭宙宏，
申请(专利权)人：上海清松制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。