含加替沙星和依碳酸氯替泼诺的眼用组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了含有氯替泼诺和加替沙星的混悬水溶液眼用组合物及其制作方法，该组合物特征是含有：（ａ）氯替泼诺及其盐，粒径在５０微米以下，含量０．２％～２％；（ｂ）加替沙星及其盐，含量０．２％～１％；（ｃ）一种或多种非离子聚合物做为助悬剂，含量０．５～２．５％；（ｄ）其余为眼用赋形剂。制作方法的特征为将依碳酸氯替泼经微粉化至粒径在５０微米以下，并经无菌处理，与加替沙星、非离子聚合物及其他的眼用辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型。该组合物的用途是用于制备治疗和预防眼部炎症和眼部细菌性感染的药品。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药卫生
，涉及一种眼用组合物及其制备方法，尤其涉及一种治疗和预防眼部炎症和眼部感染的含有加替沙星和依碳酸氯替泼诺的眼用组合物及其制作方法。
技术介绍
依碳酸氯替泼诺为一种新型的糖皮质激素类药物，对减轻眼部红肿作用明显，对眼部各种炎症和季节性过敏性结膜炎疗效显著，且无类固醇类药物常见的眼内压升高的不良反应。其抗炎作用强，为地塞米松的1.5倍；和泼尼松龙相比，氯替泼诺用于眼睛后，迅速代谢为无活性的产物，所以此类药物在抗炎的同时，也降低了系统毒性。和醋酸氢化泼尼松相比抗炎活性稍弱，但氯替泼诺在眼压升高的副作用方面则比醋酸氢化泼尼松要安全的多。 加替沙星是人工合成的第四代氟喹诺酮类药物。与其它氟喹诺酮相似，它具有抗菌谱广、药物动力学特性优越、安全性良好等优点。加替沙星滴眼液主要用于治疗敏感菌株引起的细菌性结膜炎。临床研究资料说明，本品对细菌性结膜炎的治愈率为77％，对衣原体引起的眼病的治愈率高达92％。 类固醇激素类药物与抗生素联合使用，用于治疗和预防眼部炎症和眼部感染已有很多产品上市，作用机理是抗生素可以防治眼前房细菌感染，激素类药物对眼部各种原因引起的炎症和变态反应疾病均有治疗作用，其复方制剂在临床上可清除引起感染的病原菌，同时减轻炎症反应。如上市的硫酸庆大霉素/氟米龙滴眼液、庆大霉素/醋酸泼尼松龙眼用混悬液、醋酸泼尼松龙/硫酸新霉素/多粘菌素眼用混悬液、妥布霉素与地塞米松滴眼液、硫酸新霉素/地塞米松磷酸钠滴眼液等。 依碳酸氯替泼诺与氨基糖甙类抗生素妥布霉素联合应用做为滴眼液已在商业上应用，但到目前为止，还没有含有加替沙星和氯替泼诺联合做为混悬水溶液眼用组合物的满意且稳定处方报道。依碳酸氯替泼诺因在水中溶解度很小，因此，获得稳定的眼用乳剂必须通过实验进行研究。
技术实现思路
众所周知，混悬水溶液眼用组合物存在的问题是稳定性的问题，如易沉降、结块。加入助悬剂，可以使用沉降变慢，一般而言，使用较高含量的的助悬剂可解决这个问题。对于结块问题，一般通过筛选合适的表面活性剂。 本专利技术人通过实验发现，加替沙星和氯替泼诺组合在一起的混悬水溶液，属于非絮凝状态的混悬液，沉降后再混悬性能不好。为了获得理想的再混悬性能，使用1.0～2.5％低含量的水溶性非离子聚合物及0.02％～1.5％的选自聚山梨酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧酯的表面活性剂，我们获得了基本满意且稳定的加替沙星和氯替泼诺混悬水溶液眼用组合物处方。 本专利技术提供一种混悬水溶液的眼用组合物，其特征是该组合物含有 (a)氯替泼诺或氯替泼诺的盐，粒径在50微米以下，含量0.2％～2％； (b)加替沙星或加替沙星的盐，含量0.2％～1％； (c)一种或多种非离子聚合物做为助悬剂，含量0.5～2.5％； (d)一种或多种表面活性剂，含量0.02～1.5％； (e)其余为眼用辅助剂及纯化水； 均为重量体积比。 所述的盐是指医学上可接受的无毒盐，如盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐等。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，应符合《2005中国药典》所收载的纯化水标准。 优选的，氯替泼诺的盐指的是依碳酸氯替泼诺，含量为0.5％；加替沙星的用量为0.3％，均为重量体积比。 优选的，非离子聚合物选自聚维酮、聚乙烯醇、卡波姆、或玻璃酸钠。 优选的，表面活性剂选自聚山梨酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、或硬脂酸聚烃氧酯；用量为0.05～1.0％，重量体积比。 所述眼用辅助剂包括缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、酸碱度调节剂、络合剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂等。本领域普通技术人员可以根据公知常识选择。 本专利技术还提供所述的混悬水溶液的眼用组合物的制备方法，其特征是，将依碳酸氯替泼经微粉化至粒径在50微米以下，并经无菌处理，与加替沙星、非离子聚合物及其他的眼用辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型。 以下对所述的混悬水溶液的眼用组合物的制备方法进行详细的描述。 一、依碳酸氯替泼诺微粉化 优选的，所述的依碳酸氯替泼诺微粉化可采用下面两种方法 第一种方法取依碳酸氯替泼诺1份，溶于60℃左右的二甲基甲酰胺3份中，迅速保温抽滤，滤液一次倾入10℃以下的蒸馏水反复洗涤，随之剧烈搅拌，搅拌速度为每分钟220～250转，继续搅拌30分钟，过滤，微晶用蒸馏水反复洗涤，105℃真空干燥，得到粒径5微米以下的约占95％，10微米以下的约占99％以上，10微米以上基本上没有的微粉化依碳酸氯替泼诺。 第二种方法使用气流粉碎机(BMP-50)将依碳酸氯替泼诺微粉化，得到粒径5微米以下的约占60％，10微米以下的约占90％，20微米以下的约占99％以上，基本上没有粒径20微米以上的微粉化依碳酸氯替泼诺。 以上两方法均可得到符合眼用混悬液粒度要求的依碳酸氯替泼诺。 优选的，对微粉化的依碳酸氯替泼诺进行无菌化处理。无菌化处理可采用105～140℃干热的方法或环氧乙烷进行灭菌。 因为依碳酸氯替泼诺和加替沙星的眼用混悬液加热可导致依碳酸氯替泼诺凝聚，无法采用最终加热灭菌的方法进行除菌，因此需对微粉化的依碳酸氯替泼诺进行无菌化处理。实验发现，微粉化依碳酸氯替泼诺可采用105～140℃干热的方法或环氧乙烷进行灭菌。对于含有杀菌成分防腐剂的依碳酸氯替泼诺和加替沙星的眼用混悬液，微粉化依碳酸氯替泼诺可采用105～140℃干热的方法，当然也可以采用环氧乙烷灭菌的方法进行无菌化处理。对于不含防腐剂的依碳酸氯替泼诺和加替沙星的眼用混悬液，微粉化依碳酸氯替泼诺可采用环氧乙烷灭菌的方法进行较为彻底的灭菌。 二、助悬剂 本专利技术使用一种或多种非离子聚合物做为助悬剂。常用的助悬剂如卡波姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇等。助悬剂的作用是增加混悬剂中分散介质的粘度，从而降低药物微粒的沉降速度，又能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜，防止微粒间互相聚集或结晶的转型，增加混悬剂的稳定性。 通过实验发现，使用卡波姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物做为助悬剂时，混悬液的微粒在室温放置1个月后微粒发生凝聚，并且很难进行再混悬。聚维酮和聚乙烯醇能使用粒度保持稳定。实验结果如表1和表2 表1不同含量聚维酮K-90实验样品处方 制备方法取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入聚山梨酯80使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵溶液，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装至无菌的塑料滴眼瓶中。 表2不同含量聚维酮K-90实验结果 沉降体积比按中国药典方法测定，大于0.9为合格。 粒度，未检出大于50微米微粒为合格。 再混悬性，缓缓旋转至混匀所需次数。 由于使用3.0％的聚维酮K本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种混悬水溶液的眼用组合物，其特征是该组合物含有：（ａ）氯替泼诺或氯替泼诺的盐，粒径在５０微米以下，含量０．２％～２％；（ｂ）加替沙星或加替沙星的盐，含量０．２％～１％；（ｃ）一种或多种非离子聚合物做为助悬剂，含量０．５～２．５％；（ｄ）一种或多种表面活性剂，含量０．０２～１．５％；（ｅ）其余为眼用辅助剂及纯化水；均为重量体积比。

【技术特征摘要】
1.一种混悬水溶液的眼用组合物，其特征是该组合物含有(a)氯替泼诺或氯替泼诺的盐，粒径在50微米以下，含量0.2％～2％；(b)加替沙星或加替沙星的盐，含量0.2％～1％；(c)一种或多种非离子聚合物做为助悬剂，含量0.5～2.5％；(d)一种或多种表面活性剂，含量0.02～1.5％；(e)其余为眼用辅助剂及纯化水；均为重量体积比。2.如权利要求1所述的眼用组合物，其特征是，氯替泼诺的盐指的是依碳酸氯替泼诺，含量为0.5％；加替沙星的用量为0.3％，均为重量体积比。3.如权利要求1所述的眼用组合物，其特征是，非离子聚合物选自聚维酮、聚乙烯醇、卡波姆、或玻璃酸钠。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：凌沛学，贺艳丽，钱雪，白若琬，张青，李永春，潘继飞，
申请(专利权)人：山东博士伦福瑞达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]