一种依碳氯替泼诺新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依碳氯替泼诺新晶型I及其制备方法，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，处有特征峰，可以通过在依碳氯替泼诺的饱和溶液A中，加入晶种，冷却析晶得到，所述溶液A由1体积份的丙酮，0.2～0.3体积份的正己烷，0.2～0.3体积份的乙腈组成,所述晶种具有下列晶胞参数：a=6.773(2)Å；b=14.943(5)Å；c=11.973(4)Å；α＝90deg；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种甾体化合物的新晶型，特别涉及依碳氯替泼诺新晶型I及其制备方法。
技术介绍
依碳氯替泼诺(CAS：82034-46-6，Loteprednoletabonate)，是一种新型糖皮质激素，由美国PharmoS公司研制生产,根据“软药”原理设计而成,1998年依碳氯替泼诺混悬滴眼液在美国批准上市,之后又陆续上市了眼用油膏和眼用凝胶，用于治疗眼部炎症,尤其适用于眼睑和球结膜、角膜和眼球前部的甾体敏感的炎症以及手术后眼部症状的药物。目前该药已在美国、中国和阿根廷等多个国家上市。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。但是，目前没有关于依碳氯替泼诺多晶型的研究和报道。我们在开发依碳氯替泼诺原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，发现市售原料、滴眼剂以及按照目前常规的合成方法如US4996335、JournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology,1991,38(2):149-154、中国药物化学杂志，2003，V13,NO.5,P299、PrzemyslChemiczny,Volume:91,Issue:3,Pages:296-301、分析化学研究简报，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公开的方法，得到的依碳氯替泼诺仅有一种晶型(详见
技术实现思路
)，本专利技术称之为晶型II。我们过滤分离出市售依碳氯替泼诺混悬滴眼液中的依碳氯替泼诺原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。
技术实现思路
出人意外地，我们在进行依碳氯替泼诺晶型研究过程中，我们发现了一种全新的依碳氯替泼诺晶型I，目前，经过稳定性试验考察，该全新的依碳氯替泼诺晶型I和已有的无水依碳氯替泼诺晶型II相比表现出更好的稳定性，并且更加便于粉碎。因此这种全新的依碳氯替泼诺晶型I原料药可以成为依碳氯替泼诺制剂产品的新选择。依碳氯替泼诺晶型I化学结构式如下式所示：本专利技术提供了一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°处有特征峰。一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，处有特征峰。所述的依碳氯替泼诺晶型I的X射线粉末衍射的相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本专利技术的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。所述的一种依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是将澄清的依碳氯替泼诺的丙酮/正己烷/乙腈混合溶液，常温常压蒸发，析出单晶；所述混合溶液由1体积份的丙酮，0.2体积份的正己烷，0.2体积份的乙腈组成。该单晶通过单晶衍射结构分析确定具有下列晶胞参数：α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞体积为^3。该晶体属于单斜晶系，空间群，P2(1)，Z值为2。本专利技术还提供上述依碳氯替泼诺晶型I的原子坐标(x10^4)和等效各向同性位移参数(A^2x10^3)。U(eq)定义为Uij正交张量迹的三分之一。本专利所说的常温指的是18℃～30℃，优选22～28℃。常压指的是1个大气压左右。在本专利中，将利用此方法制备的依碳氯替泼诺单晶，称之为单晶I。单晶I经粉碎后可作为下步反应的晶种。所述的一种依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是在依碳氯替泼诺的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的丙酮，0.2～0.3体积份的正己烷，0.2～0.3体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，处有特征峰。所述的依碳氯替泼诺晶型I在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的依碳氯替泼诺晶型I的应用，所述的药物的剂型选自水剂、油膏剂、混悬剂、吸入剂、凝胶剂或乳剂中的一种。所述的依碳氯替泼诺晶型I的应用，所述的药物的剂型为混悬剂。在研究中发现，依碳氯替泼诺晶型Ⅱ比较容易得到，除了
技术介绍
中提到的文献报道的方法外，将依碳氯替泼诺溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者异丙醇中的一种或几种溶剂中，无论是利用蒸发结晶、冷却结晶都可得到依碳氯替泼诺晶型Ⅱ。在以丙酮、乙醇、四氢呋喃或者异丙醇为良性溶剂，以水，正己烷，乙醚，石油醚，异丙醚等作为不良溶剂，利用溶析法结晶时也可得到依碳氯替泼诺晶型Ⅱ。相对于依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备，依碳氯替泼诺晶型I的制备对溶剂有一定的选择性，通过研究惊奇发现，在上述依碳氯替泼诺晶型I的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中丙酮/正己烷/乙腈的体积比很重要，例如：当丙酮/正己烷/乙腈的体积比不在上述范围时，即使加入依碳氯替泼诺晶型I的晶种，得到的产物为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例1。另一方面，依碳氯替泼诺晶型I的晶种的加入也很重要，在不加入晶种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例2。从专利技术实施例3可以看出，在相同条件下本专利技术提供的依碳氯替泼诺晶型I比现有技术中的依碳氯替泼诺晶型II更容易被粉碎，因此在用于制备各种需要微粉化的药物制剂时，具有潜在的优势。例如混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm之间(《药剂学》第五版，人民卫生出版社，主编崔福德)，研究中发现市售依碳氯替泼诺原料(晶型II)在机械粉碎过程中，由于静电，粒子间团聚严重，不利于混悬滴眼液的配置。从专利技术实施例4可以看出，采用本专利技术提供的依碳氯替泼诺晶型I的微粉制成的水混悬液，与现有的依碳氯替泼诺晶型II的微粉制成的水混悬液相比，具有更好的稳定性，混悬效果更好。因此在制备以依碳氯替泼诺为活性成分的含水药物组合物时，依碳氯替泼诺晶型I能够提供更好的稳定性。本专利技术中所用粉末衍射仪器是RigakuD/max-2500粉末衍射仪；单晶衍射仪器名称是RigakuR-AxisRapidIP单晶面探仪，均为日本理学公司产品。附图说明：图1是对照实施例1制得的依碳氯替泼诺晶型II的X射线粉末衍射谱图图2是专利技术实施例1制得的依碳氯替泼诺晶型I的X射线粉末衍射谱图具体实施方式：下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。以下实施例中采用同一批号的依碳氯替泼原料,购自天津药业研究院有限公司。对照实施例1依碳氯替泼诺晶型II的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，40ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°处有特征峰。2.一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，处有特征峰。3.一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I通过单晶衍射结构分析确定具有下列晶胞参数：α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞体积为该晶体属于单斜晶系，空间群，P2(1)，Z值为2。4.如权利要求1～3任一所述的一种依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是将澄清的依碳氯替泼诺的丙酮/正己烷/乙腈混合溶液，常温常压蒸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，韩昆颖，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12