制备二酰氯的方法技术

本发明专利技术涉及通式(I)的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的制备方法，包括在非质子传递偶极性溶剂中和在氢卤酸存在下，S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯与5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯反应。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
制备二酰氯的方法本专利技术涉及合成具有通式(I)的S-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的新型方法。具有通式(I)的化合物先前已在专利GB 1472050中有描述并用作合成S-N，N′-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酰胺的中间体，现称作化合物A。在以上专利中描述的通式(I)化合物的合成预示了以下的反应历程1的反应。                      反应历程1根据GB1472050，5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二酰氯(化合物(II))与2.5-->当量的S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯在二甲基乙酰胺中于3-5℃下进行反应。近来，公开了专利申请GB2271990，该专利申请描述了化合物(I)的制备方法，特征在于在反应历程1的反应中使用催化量的路易斯酸。根据专利技术人声称，该专利技术所带来的改进在于定量转化。反应溶剂能够加以改变，因而避免了因需要除去二甲基乙酰胺所引起的缺陷。正如以上所列举的，化合物A是含有手性中心的产物和它的药典标准(例如USP XXV；FU IX ed.)给出了最小比旋光度在[α]43620＝-4.6°和-5.2°(c＝40，H2O)之间。现已发现且是本专利技术的一个方面，反应历程1的反应当在氢卤酸存在下在二甲基乙酰胺中或在另一种非质子传递偶极性溶剂中进行时，得到含有光学纯和化学纯的最终产物的反应混合物。此外，本专利技术涉及用来提纯这一反应混合物的工业上比较方便的方法，该方法以高产率得到通式(I)的纯产物，具有比旋光度(specific rotatoryoptical power)在[α]D20＝-13.7°和-14.7°(c＝10，CH3CN)之间和具有高于99％的化学纯度。由该化合物(在化合物A的合成中用作中间体)可以得到造影剂，它符合药典标准和尤其有关比旋光度的那些标准。所以，本专利技术的目的是制备通式(I)的化合物的方法，该方法包括S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯与通式(II)的化合物，5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二酰氯在非质子传递偶极性溶剂中和在氢卤酸存在下进行反应。在本专利技术的一个优选的实施方案中，非质子传递偶极性溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，优选N，N-二甲基乙酰胺。特别优选的是这样的反应条件，其中氢卤酸作为无水气体，按照与通式(II)的产物的0.1∶3摩尔比添加。尤其优选的是这样的反应条件，在这些条件下一定量的氢卤酸作为以上所列举的非质子传递偶极性溶剂的盐添加。特别优选的是二甲基乙酰胺盐酸化物。尤其优选的是这样的反应条件，在这些条件下温度是在0-40℃之间。-->本专利技术还涉及来自其合成反应的S-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二酰氯的提纯和分离方法。现已发现，含有最终产物和非质子传递偶极性溶剂的反应混合物用溶剂稀释，该溶剂选自：具有线性或支化C3-C5醇的乙酸酯；线性或支化(C3-C5)仲或叔醇类；单-，二-或多氯C1-C4链烷烃，随后添加水可以使所需要的产物以优异产率分离出来，以容易和完全的方法除去非质子传递偶极性溶剂，和得到产物，该产物具有为合成符合药典标准的化合物A所必需的全部化学-物理特性。本专利技术还涉及S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二酰氯的提纯和分离方法，包括以下步骤：  -  反应混合物用具有线性或支化C3-C5醇的乙酸酯或者单-，二-或多氯C1-C4链烷烃，按照稀释溶剂和非质子传递偶极性溶剂的比率为0.3∶1至2.5∶1w/w来稀释反应混合物；  -  按照水与稀释溶剂的比率为0.5∶1至4∶1w/w，用水抽提非质子传递偶极性溶剂；  -  产物用水沉淀。特别优选的溶剂选自乙酸丙酯，乙酸正丁酯和甲基氯仿。现已惊奇地发现，反应混合物的提纯操作能够通过使用以使用连续抽提器为基础的另一方法来进行，将与为稀释反应混合物所使用的相同的溶剂和用水进给该抽提器两端和反应混合物进料在中间塔板上。产物通过溶剂相的浓缩来分离。在这种情况下产物也符合所要求的纯度的化学-物理标准。在考虑使用仲或叔C1-C3线性或支化醇类时，稀释操作通过如下来进行：或者通过向反应混合物中添加选择的溶剂，或者通过将反应混合物加入到含有所选择醇的醇水(hydroalcoholic)溶液中，总是按照稀释溶剂与存在于反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂的比率为0-1.5w/w，优选按照比率为0.3-0.6w/w来进行。实施本专利技术的下面这些实施例是说明性的且决不是限制本专利技术的范围。-->                     实施例1(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯。A)S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸钠盐将560g的S-(-)乳酸钠盐溶于1.5kg乙酸中。在搅拌和不超过40℃的温度的情况下，添加180g的HCl(35-38％w/w)和650g的乙酸酐。将该溶液冷却到20℃和加入20g的无水乙酸钠盐，搅拌30分钟。所得到的悬浮液通过硅藻土过滤和过滤器用50g的乙酸洗涤。通过在真空下蒸馏由乙酸-乙酸酐(5-12％酸酐)形成的混合物来浓缩滤液。浓缩物(对应于所需产物)本身用作后续步骤。B)S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯在80℃下，在这一阶段通过保持温度在65-70℃，将640g的工艺SOCl2滴加到通过步骤A)获得的浓缩物中。在加料结束之后，多余的SOCl2在真空下浓缩而被消除。在45-70℃和11-15mmHg的压力下蒸馏所需产物。获得677g的产物。产率：90％气相色谱法分析结果：99.5％[α]D20＝-35.8°(基于产物)1H-NMR，13C-NMR，IR和MS谱分析结果与结构符合。C)5-氨基-1，3-苯二羧酸将325g 5-硝基-1，3-苯二羧酸(市场上获得的产品)加入到装有2.8升水的反应器中。升温至60-70℃，通过添加410g的30％NaOH将起始产物溶解。然后添加10g活性炭；过滤淤浆和过滤器用200ml水洗涤。然后加入8g的Pd/C 5％(市场上获得的产品)并用大约0.01m3的氮气老化。在-->30KPa的压力下引入0.1m3的氢气。温度自发地达到50℃并通过冷却来保持。当氢气消耗结束时，将溶液保持压力1小时，然后通过用0.02m3的氮气洗涤除去残留的氢气。过滤悬浮液，过滤器用100ml水洗涤，得到大约3.85kg的含有5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的溶液。D) 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸在装有2.75升水的反应器中顺序添加0.08kg HCl(34％w/w)，3.85kg的来自前一反应的5-氨基-1，3-苯二羧酸钠盐的溶液和375g的H2SO4(1∶1水溶液)。将内容物加热至70℃，在3小时的时间内添加1.35kg的ICl在HCl中的溶液(44.5％碘，摩尔比ICl∶HCl＝1∶1) (市场可获产品)。当加料结束时，将溶液升温至90℃，该温度保持6小时。然后将内容物冷却至60℃并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1、制备具有通式(I)的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的方法，包括在氢卤酸存在下在非质子传递偶极性溶剂中由S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯和5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯反应。

【技术特征摘要】
1995.05.23 IT MI95A001048;1995.08.04 IT RM95A000541、制备具有通式(I)的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的方法，包括在氢卤酸存在下在非质子传递偶极性溶剂中由S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯和5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯反应。2、根据权利要求1的方法，其中在添加S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯之前将氢卤酸作为气体加入到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的溶液中。3、根据权利要求1的方法，其中所添加的氢卤酸是盐酸。4、根据权利要求3的方法，其中该HCl气体以摩尔比0.1-3加入。5、根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中非质子传递有机溶剂是选自N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，优选N，N-二甲基乙酰胺。6、根据权利要求1的方法，其中HCl是作为二甲基乙酰胺的盐酸化物加入。7、根据权利要求6的方法，该二甲基乙酰胺的盐酸化物以摩尔比0.1-3加入。8、根据权利要求1的方法，其中反应温度是0-40℃。9、通过权利要求1的方法获得的通式(I)化合物，其中旋光度是在[α]D20＝-13.7和-14.7°(c＝10，CH3CN)之间。10、根据权利要求1的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，包括以下步骤：  -  反应混合物用选自具有线性或支化C3-C5醇的乙酸酯或者单-，二-或多氯C1-C4链烷烃的一种化合物，按照稀释溶剂和反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂的比率为0.3∶1至2.5∶1w/w来稀释；  -  按照水与稀释溶剂的比率为0.5至4w/w，用水抽提；  -  产物用水沉淀。11、根据权利要求10的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中溶剂选自乙酸丙酯，乙酸正丁酯和甲基氯仿。12、根据权利要求10和11的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中使用水的抽提操作是在连续抽提器中进行的，将与稀释所使用的相同的溶剂和用水进给该抽提器两端和被稀释的反应混合物进料在中间塔板上，以及通过浓缩溶剂相来分...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·毛罗，C·F·威斯卡迪，M·盖蒂，N·德桑蒂斯，
申请(专利权)人：弗鲁克泰明公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT