氯雷他定晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了氯雷他定晶型及其制备方法和用途。本发明专利技术提供的晶型，其制备方法为：将氯雷他定的无定型固体置于甲醇水溶液中后搅拌至少2小时，然后进行抽滤，将抽滤得到的滤渣干燥。所制备晶型的X射线粉末衍射图中特征三强峰的位置在2theta值为19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、23.9°±0.2°。本发明专利技术提供的晶型溶解性更好，对氯雷他定的优化和开发具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药领域，涉及一种抗过敏的化合物，具体涉及氯雷他定晶型的制备。
技术介绍
过敏反应是一种变态反应性疾病，是人体接触某些特殊的过敏源(如异种血清、病毒、细菌、植物花粉和粉尘等)时所发生的异常反应。当发生过敏反应时，从细胞中释放的组胺会与靶细胞上的特异性受体结合，产生皮肤红肿、瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘的症状，同时还伴有血压下降、心率加快和水肿等临床表现，严重者还会出现休克甚至死亡。由于组胺在过敏疾病的病理生理学机制中发挥重要作用，因此研究抗组胺途径成为研究抗过敏药的有效方法。当前临床应用的抗组胺药物主要是H1受体拮抗剂。氯雷他定(Loratadine)是由Schering-Plough公司开发的第二代H1受体拮抗剂，其不易进入中枢神经系统，可选择性地阻断外周H1受体，具有强效选择性、无胆碱能作用的特点，临床上主要用于治疗过敏性鼻炎。氯雷他定原料药为白色结晶性粉末，无臭无味，在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，乙醚中溶解而在水中难溶。氯雷他定，化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙酯，分子结构如下所示：关于氯雷他定的相关报道为：美国专利US4,282,233首次公开了抗组胺药氯雷他定，并公开了其合成方法，美国专利US4,731,447和中国专利CN02824346.3描述了氯雷他定的不同的合成路线。美国专利US6,335,347公开了氯雷他定晶型的纯化方法。药物的晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，影响药物的吸收和生物利用度，从而导致临床药效的差异。因此，有必要对式1所示化合物进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供氯雷他定的一种新晶型，命名为氯雷他定晶型B。具体的，本专利技术所提供的氯雷他定晶型B，其X射线粉末衍射图的三强峰位置(2theta值)为19.3°～19.7°、21.0°～21.4°及23.7°～24.1°，可以此三强峰的位置和强度对晶型B进行鉴别。进一步的，本专利技术提供的氯雷他定晶型B，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.6°～13.0°、14.8°～15.2°及16.2°～16.6°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的氯雷他定晶型B，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.6°～19.0°、21.3°～21.7°及30.2°～30.6°处具有特征峰。此外，本专利技术所提供的氯雷他定晶型B，在加热过程中，可在DSC曲线中90℃～120℃范围内出现一个明显的结晶峰。本专利技术的另一个目的是提供上述氯雷他定晶型B的制备方法，包括以下步骤：将氯雷他定的无定型固体置于甲醇水溶液(每2～10mg氯雷他定的无定型固体使用1mL甲醇水溶液)中后搅拌至少2小时(若不足2小时，则结晶物中还包括有无定型氯雷他定，搅拌一定时间后，对结晶结果影响逐渐减小)，然后进行抽滤，将抽滤得到的滤渣干燥。其中，所述氯雷他定的无定型固体是将氯雷他定原料药固体融化后骤冷制得。其中，所述甲醇水溶液中甲醇的含量为15％～75％(体积分数)。其中，所述搅拌的时间优选为2～4小时；搅拌温度为20℃～30℃；干燥条件为减压干燥，温度为20℃～30℃，干燥时间为6～12小时。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药用组合物包括有效量的上述氯雷他定晶型B及药学上可接受的赋形剂。本专利技术的另一个目的是提供上述氯雷他定晶型B在制备抗过敏药物中的用途。本专利技术的有益效果为：本专利技术开发出了一种氯雷他定的新晶型，该晶型具有更高的溶解度，且制备方法简单，对未来药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。附图说明图1为氯雷他定晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图；图2为氯雷他定晶型B的差示扫描量热分析(DSC)图；图3为氯雷他定晶型B的热重分析(TGA)图；图4为氯雷他定两种晶型在水中的浓度-时间曲线，其中，a—氯雷他定晶型A，b—氯雷他定晶型B。具体实施方式以下将通过实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。(一)晶型鉴定方法本专利技术中X射线粉末衍射图在岛津XRD-6100X射线粉末衍射仪上采集。X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线衍射仪参数：Cu-Kα靶，管电压：40kV，管电流：30mA，扫描范围2θ：5°～45°，扫描速度：2°/min；本专利技术中差示扫描量热分析图在TAQ2000上采集。差示扫描量热分析的方法参数如下：扫描速率：0.5℃/min保护气体：氮气本专利技术中热重分析图在TAQ5000上采集。热重分析的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气(二)原料药来源在本专利技术中将在美国专利US6,335,347中首次公开的氯雷他定晶型定义为晶型A。(三)氯雷他定晶型B的制备方法：1)将100.0mg的原料药(氯雷他定晶型A)在155℃加热2min至完全融化，在5s内将融化的原料药放置在25℃±2℃环境中骤冷2min，得块状固体，以研钵轻微研磨成粉末，制得氯雷他定无定型粉末(在扫描范围内X射线粉末衍射图谱不具有晶体的特征吸收峰)。2)取氯雷他定无定型粉末50mg，置于20mL甲醇-水溶液中(40:60，v:v)，室温下搅拌4小时，抽滤，将滤渣于25℃条件下减压干燥8小时，收集固体，得到氯雷他定晶型B。本实施例得到的氯雷他定晶型B的X射线粉末衍射数据如表1和图1所示。其差示扫描量热分析(DSC)结果如图2，其热重分析(TGA)结果如图3。从图2可以看出，氯雷他定晶型B在受热时，会在90℃～120℃范围内出现一个明显的结晶峰。氯雷他定晶型B的结晶过程为放热过程，转变为更稳定的晶型。这一结果表明，氯雷他定晶型B具有较高的内能，从而具有较高的溶解度。从图3可以看出，氯雷他定晶型B的TGA图谱与晶型A的TGA图谱一致，表明晶型B同晶型A的化学成分一致，晶型B的制备过程仅是物理状态的改变。表1.X射线粉末衍射数据(四)氯雷他定晶型B和原料药晶型的溶解度比较试验：分别取氯雷他定晶型A、制备得到的氯雷他定晶型B各25.0mg，按照中国药典2015版四部0931溶出度与释放度测定法第三法，转速为100r/min，溶出介质为250mL的新制蒸馏水，依法操作，分别在0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、420和480min取样5mL，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，于247nm处进行紫外测定，计算各时间点的浓度。结果如图4所示。总之，本专利技术提供的氯雷他定晶型B，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、23.9°±0.2°、12.8°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、18.8°±0.2°、21.5°±0.2°、30.4°±0.2°处具有特征峰。本专利技术提供的氯雷他定晶型B的溶解性比专利US6,335,347中的氯雷他定晶型(晶型A)显著提高，对药物的开发意义巨大。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯雷他定晶型，其特征在于：该氯雷他定晶型的X射线粉末衍射图的三强峰位置在2theta值为19.3°～19.7°、21.0°～21.4°及23.7°～24.1°处。

【技术特征摘要】
1.一种氯雷他定晶型，其特征在于：该氯雷他定晶型的X射线粉末衍射图的三强峰位置在2theta值为19.3°～19.7°、21.0°～21.4°及23.7°～24.1°处。2.根据权利要求1所述氯雷他定晶型，其特征在于：所述氯雷他定晶型的X射线粉末衍射图在2theta值为12.6°～13.0°、14.8°～15.2°及16.2°～16.6°处具有特征峰。3.根据权利要求1或2所述氯雷他定晶型，其特征在于：所述氯雷他定晶型的X射线粉末衍射图在2theta值为18.6°～19.0°、21.3°～21.7°及30.2°～30.6°处具有特征峰。4.根据权利要求1所述氯雷他定晶型，其特征在于：所述氯雷他定晶型的DSC曲线中在90℃～120℃范围内存在结晶峰。5.一种如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅强，畅瑞苗，曾爱国，余佩，杜玮，常春，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61