三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的新制备方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的制备方法其中U、V、W和Z为氮或碳原子，其中U、V和W中至少一个为氮，并且其它取代基为如说明中定义的，所述方法通过在使用吡啶基‑或嘧啶基‑硼烷的铃木偶联中缩合相应卤代‑三嗪、嘧啶或吡啶进行，其中所述氨基官能团作为甲脒被保护。本发明专利技术进一步涉及合适的中间体和此种中间体的制备方法。此外，本发明专利技术涉及固体形式的纯净5‑(4,6‑二吗啉基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的新制备方法、其中间体及中间体的制备方法。专利技术背景WO2010/052569描述了一些具有PI3K和mTOR抑制性质的三嗪、嘧啶和吡啶衍生物，其作为药物的用途及其制备方法。所述制备方法虽适于可靠地生产所述化合物，但仅能以实验室规模可靠地生产所述化合物。WO2010/052569中公开的一种特定三嗪化合物为双重磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂化合物1：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。仍然需要适于作为药物活性成分的化合物1的新固体形式，因为迄今为止该化合物仅可呈具有低纯度的油状物而获得。通常，使用交叉偶联反应制备联芳基结构比如化合物1。其中，由于有机硼试剂的可利用性和稳定性，铃木(Suzuki)反应通常是优选的。然而，对于交叉偶联，含有游离胺的有机硼试剂存在特别的挑战，因为它们会使钯基催化剂中毒，因此降低期望产物的产率。另外，游离胺的存在通常导致油性试剂，其不易以纯净形式分离，并且在大规模合成中尤其难以处理。专利技术简述本专利技术提供式(I)的三嗪、嘧啶和吡啶的改进的制备方法，用于这样的方法中的新中间体及这样的中间体的制备方法。因此，在一个方面，本专利技术涉及式(I)的化合物的制备方法或其立体异构体、互变异构体或盐，其中，U为CRU或N，其中RU选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；V为CRV或N，其中RV选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；W为CRW或N，其中RW选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；条件是U、V和W中至少一个为N；Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；R1选自氢、卤素和–N(RT)RS，其中RT和RS为氢或C1-C7-烷基，或其中RT和RS与它们连接的氮一起形成任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3-C8单-或二环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基或C3-C7-环烷基的基团取代；R2选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；以及R3为氢或卤素，特征在于在水性有机溶剂或不混溶的有机溶剂-水混合物中，在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下，在Pd(0)或Pd(II)膦催化剂和碱的存在下，式(II)的化合物其中Y2B代表非环状硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基，R2和R3为如式(I)的化合物中所定义的；R4为氢、C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基；R5和R6为C1-C7-烷基，或R5和R6一起代表C4-C6-环烷基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键；与式(III)的化合物反应，其中基团U、V、W和R1为如上定义的；和R7为卤素；和在水性的酸或碱溶液中，使得到的式(IV)的甲脒原位或在分离后水解，其中所述取代基具有如上定义的含义。在另一个方面，本专利技术涉及式(II)的化合物本身，其中所述取代基具有如上所述的含义。在仍然另一个方面，本专利技术涉及一种式(II)的化合物的制备方法，其中所述取代基具有如上所述的含义，特征在于在-80℃至溶剂的沸点之间的温度下，在有机溶剂中，用有机金属化合物处理式(V)的化合物其中所述基团R2至R6和基团Z为如上定义的，并且在完成溴-金属交换反应之后，进一步与式(VI)的有机硼试剂反应，R8-BY2(VI)其中R8为离去基团，且Y为如上定义的。在另一个方面，本专利技术涉及式(V)的化合物本身，其中所述取代基具有如上所述的含义。在仍然另一个方面，本专利技术涉及一种式(V)的化合物的制备方法，其中所述取代基具有如上所述的含义，特征在于在惰性有机溶剂中，式(VII)的化合物其中基团R2、R3和Z为如上定义的，被溴、溴化铜(II)、bromoxone或N-卤代酰亚胺卤化、接着用碱水溶液萃取、并与式(VIII)的化合物反应其中式(VIII)中的R4、R5和R6为如上定义的，以及R9为C1-C4-烷基或C5-C7-环烷基，优选甲基、乙基或叔丁基。在另一个方面，本专利技术涉及式(1a)的酸加成盐的制备方法其中U、V、W、Z和R1至R3为如式(I)的化合物中所定义的，且HX为质子酸，特征在于任选地在合适的溶剂中，用质子酸HX处理式(I)的游离碱，并且通过从溶剂沉淀或重结晶纯化所得酸加成盐。此外，本专利技术涉及呈高度纯的、优选结晶固体的化合物1：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺其水合物、其盐及其盐的水合物和溶剂合物，和形成所述特定固体、优选结晶形式的方法。附图简述图1示出了在5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1的动态蒸汽吸收(DVS)之前和之后的FT-拉曼光谱。专利技术详述本专利技术提供一种式(I)的化合物的实质上改进的合成方法。当与现有技术例如WO2010/052569中公开的方法相比时，本专利技术的方法以更高产率和更高纯度提供化合物，且不需要危险化学品。此外，所述方法能够扩大生产规模且操作简便。例如，不需要大量的色谱法纯化。本专利技术的一个核心方面是保护铃木反应中要用到的硼试剂的游离胺官能团。脒基团是有价值的替代物，形成可以成功应用于高产率铃木反应中的稳定且容易获得的结晶物质。接着，可以通过简单的酸或碱处理除去脒保护基，得到期望的游离胺加合物。该新策略使得能够以更高产率和更高纯度制备期望的化合物。例如，化合物1可以以千克规模制备，且具有优良的产率和纯度。特别地，本专利技术涉及一种式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体或盐的制备方法，其中U为CRU或N，其中RU选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；V为CRV或N，其中RV选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；W为CRW或N，其中RW选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；条件是U、V和W中至少一个为N；Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；R1选自氢、卤素，优选氯，和–N(RT)RS，其中RT和RS彼此独立地为氢或C1-C7-烷基，优选甲基或乙基，或其中RT和RS与它们连接的氮一起形成任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3-C8单-或二环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基或C3-C7-环烷基(优选甲基)的基团取代；优选地，其中RT和RS与它们连接的氮一起形成含有一个选自O、N或S的另外的环原子的C4-C6杂环，比如更优选地，其中RT和RS与它们连接的氮一起形成吗啉基；R2选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢或三氟甲基，且更优选三氟甲基；并且R3为氢或卤素，优选氢；特征在于在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下，在水性有机溶剂或不混溶的有机溶剂-水混合物中，在Pd(0)或Pd(II)膦催化剂和碱的存在下，式(II)的化合物其中Y2B代表硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基，优选环状硼酸酯的残基，尤其是频哪醇硼酸酯(pinacolatoboronate)的残基，以及R2和R3为如式(I)的化合物中所定义的；R4为氢、C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基，优选氢或C1-C7-烷基，尤其是氢；R5和R6为C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基，尤其是甲基，或R5和R6一起代表C4-C6-亚烷基，尤其是亚丁基；N和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐的制备方法其中，U为CRU或N，其中RU选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；V为CRV或N，其中RV选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；W为CRW或N，其中RW选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；条件是U、V和W中至少一个为N；Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；R1选自氢、卤素和–N(RT)RS，其中RT和RS为氢或C1‑C7‑烷基，或其中RT和RS与它们连接的氮一起形成任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3‑C8单环杂环或二环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C1‑C7‑烷基或C3‑C7‑环烷基的基团取代；R2选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；以及R3为氢或卤素，其特征在于，在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下，在水性有机溶剂或不混溶的有机溶剂‑水混合物中，在Pd(0)或Pd(II)膦催化剂和碱的存在下，式(II)的化合物其中Y2B代表非环状硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基，R2和R3为如式(I)的化合物中所定义的；R4为氢、C1‑C7‑烷基或C5‑C7‑环烷基；R5和R6为C1‑C7‑烷基，或R5和R6一起代表C4‑C6‑环烷基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键；与式(III)的化合物反应，其中基团U、V、W和R1为如上定义的；以及R7为卤素；并且，在水性酸或碱溶液中，使所得式(IV)的甲脒原位或在分离后水解，其中所述取代基具有如上定义的含义。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.22 EP 14165418.61.一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐的制备方法其中，U为CRU或N，其中RU选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；V为CRV或N，其中RV选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；W为CRW或N，其中RW选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；条件是U、V和W中至少一个为N；Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；R1选自氢、卤素和–N(RT)RS，其中RT和RS为氢或C1-C7-烷基，或其中RT和RS与它们连接的氮一起形成任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3-C8单环杂环或二环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基或C3-C7-环烷基的基团取代；R2选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；以及R3为氢或卤素，其特征在于，在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下，在水性有机溶剂或不混溶的有机溶剂-水混合物中，在Pd(0)或Pd(II)膦催化剂和碱的存在下，式(II)的化合物其中Y2B代表非环状硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基，R2和R3为如式(I)的化合物中所定义的；R4为氢、C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基；R5和R6为C1-C7-烷基，或R5和R6一起代表C4-C6-环烷基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键；与式(III)的化合物反应，其中基团U、V、W和R1为如上定义的；以及R7为卤素；并且，在水性酸或碱溶液中，使所得式(IV)的甲脒原位或在分离后水解，其中所述取代基具有如上定义的含义。2.权利要求1的方法，其中在式(I)的化合物中，U为CRU或N，其中RU为氢；V为CRV或N，其中RV为氢；W为CRW或N，其中RW为氢；Z为CRZ或N，其中RZ为氢；R1为吗啉基；R2为三氟甲基；以及R3为氢。3.权利要求1或2的方法，其中在式(II)的化合物中，Y2B代表环状硼酸酯；R4为氢；以及R5和R6为甲基。4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二噁烷和甲苯。5.前述权利要求中任一项的方法，其中Pd膦催化剂为三苯基膦和乙酸钯(II)或二氯化钯的混合物。6.式(II)的化合物，其中Y2B代表硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基；Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；R2选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；R3为氢或卤素；R4为氢、C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基；R5和R6为C1-C7-烷基，或R5和R6一起代表C4-C6-环烷基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键。7.根据权利要求6的式(II)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·赫贝森，F·贝奥非尔斯，JB·朗洛伊斯，
申请(专利权)人：巴塞尔大学，皮奎尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH