取代的氧代吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制备它们的方法以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。

Substituted oxo pyridine derivatives

The present invention relates to oxo substituted pyridine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of drugs, the drug for the treatment and / or prevention of diseases, especially cardiovascular disease, or thromboembolic disorders and eye disease and edema formation of thrombus is preferred.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的氧代吡啶衍生物本专利技术涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制备它们的方法以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。血液凝固是有机体的保护机制，其有助于迅速地和可靠地“封闭”血管壁中的缺陷。因此，可以避免或者保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝固体系影响，其中触发酶催化级联的血浆蛋白质的络合反应。许多凝血因子在这种方法中涉及，每个因子在激活时将各自下一个非活性的前体转化成为它的活性形式。在级联的结尾出现可溶解的纤维蛋白原转化成为不溶性血纤维蛋白，导致血块的形成。在血凝中，传统上区分内在的和外来的体系，其在最终联合反应途径中合并。这里，因子Xa和IIa(凝血酶)起关键作用。因子Xa包裹两种凝结路径的信号，因为它通过因子X的转化由因子VIIa/组织因子(外在路径)和通过Tenase复合物(内在路径)形成。激活的丝氨酸蛋白酶Xa将凝血酶原分解成凝血酶，凝血酶通过一系列反应转换来自级联的脉冲到血液的凝结状态。最近，归功于以下新发现，已经改变了凝固级联的两个分离区域（外在和内在路径）的传统理论：在这些模型中，通过激活因子VIIa对组织因子(TF)的结合来启动凝固。得到的复合物活化因子X，其依次导致凝血酶的产生并随后生成作为止血密封损伤终产物的纤维蛋白和血小板激活（通过PAR-1）。与接下来的放大/传播阶段相比，在此第一阶段中，凝血酶产生速率低并且作为TF-FVIIa-FX复合物抑制剂的TFPI发生的结果，该速率及时受到限制。由启动到凝固的放大和传播的转变的中心组件是因子XIa。在正向反馈循环中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI活化为因子XIa，藉此因子IX被转化为因子IXa，并且，通过以这种方式产生的因子IXa/因子VIIIa复合物，因子X被激活并因此依次高度刺激凝血酶形成，从而导致强有力的血栓生长并稳定血栓。此外，变为的焦点是，除了通过组织因子刺激，可以在特别是负电荷表面上激活凝固体系，所述负电荷表面不仅包括外源细胞（例如细菌）的表面结构，还包括人造表面，例如脉管假体、支架和体外循环。在所述表面上，初始因子XII(FXII)被活化为XIIa，所述XIIa随后将附着至细胞表面的因子XI活化为因子XIa。这导致如前所述的凝固级联的另外活化。此外，因子XIIa还将结合的血浆激肽释放酶原活化为血浆激肽释放酶(PK)，所述血浆激肽释放酶在加强循环中首先导致另外的因子XII活化，总的导致凝固级联启动的放大。此外，PK是重要的缓激肽释放蛋白酶，其特别由此导致增加的内皮可透性。已被描述的其它底物是凝乳酶原和尿激酶原，它们的活化可以影响肾素-血管紧张素系统和纤维蛋白溶解的调整过程。因此PK的活化是凝固和发炎过程之间的重要环节。凝固体系的不受控激活或在激活过程的缺陷抑制可以导致局部血栓的形成或脉管（动脉、静脉、淋巴管）或心室中的栓塞。此外，全身的高可凝性可以在播散性血管内凝固的背景下导致系统范围内血栓性能构成并最终导致消耗性凝血病。血栓栓塞并发症还可能发生在体外血液循环系统中，例如在血液析透析期间，以及在脉管假体或假体心脏瓣膜和支架中。在很多心血管和代谢疾病过程中，由于全身因素（例如高脂血、糖尿病或吸烟），由于血液流动和停滞的改变（例如在心房纤维性颤动中），或由于血管壁的病理性改变（例如内皮机能障碍或动脉硬化），凝固和血小板激活具有增加的倾向。这种不期望和过度的激活凝固可以通过形成富含纤维蛋白和富含血小板的血栓导致血栓栓塞病症和血栓形成并发症同时威胁生命健康。这里还涉及可发炎的过程。因此，在大多数工业化国家中，血栓栓塞病症仍然是导致发病和死亡最常见的原因之一。现有技术已知的抗凝血剂，也就是抑制或者预防血液凝固的物质，具有不同的且常常是严重的缺点。因此，在实践中，血栓形成/血栓栓塞病症的有效治疗方法或预防被认为是非常困难和不能令人满意的。在血栓栓塞病症的治疗和预防中，首先利用了肝素，将其肠胃外或皮下给药。由于更有利的药物动力学性质，目前日益优选低分子量肝素；但是，以这种方式也可能无法避免在肝素治疗中遇到的下文中描述的公知缺点。因此，肝素是口服无效的并仅仅具有相对短的半衰期。此外，存在出血的高风险，其中特别可能出现脑出血和胃肠道出血，并可能有血小板减少、药物性脱发或骨质疏松症。低分子量的肝素确实具有导致肝素诱导血小板减少症的较低可能性；然而，它们同样仅能被皮下给药。这也适用于磺达肝癸（fondaparinux），一种合成生产的具有长半衰期的选择性因子Xa抑制剂。第二类抗凝血剂是维生素K拮抗剂。它们包括，例如1,3-茚二酮和特别化合物例如华法林（Warfarin）、苯丙香豆素、双香豆素和其它香豆素衍生物，其非选择性地在肝脏中抑制某些依赖于维生素-K的凝血因子的各种产物的合成。由于作用机理，作用起效仅非常缓慢(作用起效的等待时间36到48小时)。该化合物可以口服给药；然而，由于高出血危险和窄的治疗指数，需要复杂的个体调整和观察患者。另外，已经描述了其它副作用，例如肠胃问题、毛发损失和皮肤坏死。对于口服抗凝血剂的最近手段是在临床评估不同阶段中或在临床使用中，并且在各种不同的研究中已经证明了它们的有效性。然而，服用这些药物也会导致出血并发症，特别是在先有倾向的患者中。因此，对于抗血栓形成药物，治疗窗具有中心重要性：用于凝固抑制的治疗活性剂量与其中可能发生出血的剂量之间的差别应该尽可能地大从而以最低风险情形实现最大治疗活性。不仅在各种具有例如抗体作为因子XIa抑制剂的体外和体内模型中，而且在敲除了因子XIa的模型中，具有很短/不延长出血时间或扩大血液体积的抗血栓形成效果被证实。在临床研究中，升高的因子XIa浓度与增加的事件速率相关。相比之下，因子XI缺乏（血友病C）不会导致自发性出血并且仅在外科手术和损伤的过程中明显，但是在某些血栓栓塞事件方面确实显示出保护。此外，血浆激肽释放酶(PK)与其它病症相关，所述病症与增加脉管可透性或慢性炎性的病症相关，例如在在糖尿病的视网膜病变，黄斑水肿和遗传性血管水肿或慢性炎性长柄的情况中。糖尿病的视网膜病变最初由微血管缺陷引起，这导致血管基底膜增厚，并且血管化的外膜细胞丢失，接着血管闭塞和视网膜局部出血，由于由此引起的视网膜组织缺氧，这可以导致增加的血管可透性，并随后形成黄斑黄斑水肿，所有这些最终导致患者失明。在遗传性血管水肿(HAE)中，减少生理性激肽释放酶C1-酯酶抑制剂的形成引起不受控制的血浆激肽释放酶活化，导致伴随暴发性水肿形成和剧烈疼痛的炎症。动物实验数据暗示着血浆激肽释放酶的抑制抑制增加血管可透性并因此可以预防黄斑水肿的形成和/或糖尿病视网膜病变，或可以改善HAE的急性症状。口服血浆激肽释放酶抑制剂也可以用于HAE的预防。由血浆激肽释放酶的方式产生的激肽在慢性炎性肠病(CED)的进展中特别地具有成因作用。通过活化缓激肽受体，它们的促炎作用引起并加强疾病进展。对克罗恩氏病（MorbusCrohn）患者的研究显示了肠上皮中激肽释放酶浓度与肠炎症之间的相关性。在实验性动物研究中也观察到了激肽释放酶-激肽系统的激活。通过激肽释放酶抑制剂抑制缓激肽合成因此也可以用于预防和/或治疗慢性炎性肠病。本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.24 EP 14186082.51.下式的化合物其中R1表示下式的基团其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，R6表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或环丙基，R8表示氢、氯或氟，R2表示氢、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或环丙基，R3表示氢、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘代乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、环丙基氧基或环丁基氧基，其中烷基可以被选自如下的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、1,4-二噁烷基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、二氢噁唑基、苯基、吡啶基和C3-C6-环烷基氧基，其中叔丁氧基和异丙氧基可以被1至3个氟取代基取代，和其中环烷基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和其中氧代杂环基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，和其中噁唑基、噁二唑基、吡唑基和二氢噁唑基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：甲基、乙基和环丙基，和其中环烷基氧基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：氟和甲基，R4表示氢，R5表示下式的基团其中#表示在氮原子上的连接位点，R9表示氢、氯、氟或甲氧基，R10表示氢或氟，R11表示氢或C1-C4-烷基，或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示下式的基团其中*表示在氧代吡啶环上的连接位点，R6表示氯，R7表示氟、氰基、二氟甲基或二氟甲氧基，R8表示氢，R2表示氯、氰基、甲氧基或二氟甲氧基，R3表示甲基、乙基、正丙基或正丁基，其中甲基可以被选自如下的取代基取代：环丙基、环丁基、环己基、四氢-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，其中环丁基和环己基可以被1至2个彼此独立地选自如下的取代基取代：羟基和甲氧基，和其中噁唑基可以被甲基取代基取代，和其中乙基、正丙基和正丁基可以被选自如下的取代基取代：...

【专利技术属性】
技术研发人员：S勒里希，E希门尼斯努涅斯，KH施莱默，A特斯特根，H特勒，A希利施，S海特迈尔，MV施密特，J施坦普富斯，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE