吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种吡啶酮类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I或II所示的结构。本发明专利技术还涉及含有式I或II结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

Pyridyl ketone derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a pyridine ketone derivative and a preparation method and an application thereof. The compound has a structure shown in formula I or II. The present invention also relates to a process for the preparation of compounds containing formula I or II structures, pharmaceutical compositions, and the use of said compounds in the preparation of anti HBV drugs.

【技术实现步骤摘要】
吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体涉及吡啶酮类衍生物及其制备方法与制药用途。
技术介绍
乙型病毒性肝炎(viralhepatitistypeB)，简称乙肝(HepatitisB)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。据世界卫生组织(WHO)报道，全球近20亿人曾感染过HBV，其中约2.4亿人为慢性HBV感染者，平均每年约有78万人死于HBV感染所致的急、慢性肝炎及相关并发症。目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。但是由于它们存在耐药性、副作用、停药后反弹和不能彻底的清除乙肝病毒等缺点，因此发现和研究新的安全、高效、低毒和抗耐药性的非核苷类乙肝病毒抑制剂显得至关重要。杂环化合物是发现药物活性先导物的重要源泉。取代吡啶酮作为结构独特的一类杂环“优势结构”，具有广泛的生物活性。它可以作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性，对发现高效广谱、生物利用度好的新型抗HBV药物具有重要意义。本专利技术基于2-吡啶酮类乙肝病毒抑制剂药效团模型和活性构象，采用分子杂合和电子等排药物设计策略，设计合成了一系列吡啶酮类化合物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了吡啶酮类衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了上述化合物作为非核苷类HBV抑制剂的活性筛选结果及其应用。本专利技术的技术方案如下：一.吡啶酮类衍生物本专利技术涉及的吡啶酮类衍生物，具有如下通式I或II所示的结构：其中，R1为含取代基的苯环；R2为含取代基的苯环；R3为羟基或者卤原子；R4为硝基或者氨基。根据本专利技术优选的，通式I或II中，R1为含3-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2,5-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基取代、3-氟-4-甲氧基、3,4-甲氧基取代的苯环；R2为含2-羟基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-5甲氧基、2-羟基-4-氟、2-羟基-4-氯、2-羟基-4-三氟甲基、2-羟基-3-甲基取代的苯环、R3为羟基或者氯原子；R4为硝基或者氨基。进一步优选的，吡啶酮类衍生物是具有下列结构的化合物之一：表1.化合物的结构式二.吡啶酮类衍生物的制备方法本专利技术吡啶酮类衍生物的制备方法为下列之一：1.吡啶酮类衍生物的制备方法，以5-硝基-2-吡啶酮为原料，经过溴代、铃木反应、还原反应得到中间体化合物4，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂反应得到目标产物5：合成路线一如下：试剂及条件:(i)N-溴代丁二酰亚胺，水，25℃；(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(iii)10％钯碳，氢气，甲醇，25℃；(iv)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸，70℃；其中，R1、R2同上述通式I或II中所述。本专利技术所述的吡啶酮类衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：(1)将5-硝基吡啶-2-醇35.7mmol溶于500mL水中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺35.7mmol，25℃下搅拌3-4小时，薄层色谱检测反应完全，减压抽滤，固体产物水洗，石油醚洗，干燥，得化合物2；(2)将2.28mmol的中间体化合物2和不同取代基的苯硼酸2.51mmol溶于4mL水、16mL1,4-二氧六环的混合溶剂中，缓慢加入碳酸钾6.84mmol，充入氮气，加入四三苯基膦钯137μmol，氮气置换后25℃搅拌20min，在100℃条件下加热回流，过夜反应；薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏除去部分1,4-二氧六环，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，甲醇重结晶得到中间体3；(3)将中间体化合物32.46mmol与10％钯碳123μmol溶于20mL无水甲醇中，置换H2，25℃下过夜反应；薄层色谱检测反应完全，加入10mL无水甲醇，用硅藻土热抽滤，用甲醇洗固体残渣3次，浓缩得到中间体4；(4)将不同取代基的苯甲酸347μmol溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐452μmol，1-羟基苯并三唑452μmol，25℃下搅拌10min，加入中间体化合物4347μmol，置换氮气，25℃下搅拌10min之后70℃回流过夜反应；薄层色谱检测反应完全，将反应液冷却到25℃，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，大量水洗有机相3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化处理得到目标化合物5。2.吡啶酮类衍生物的制备方法，以3-溴-5-硝基-2-吡啶酮为原料，经过铃木反应、三氯氧磷的氯代、还原反应得到中间体7，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂反应得到目标产物8；合成路线二如下：试剂及条件:(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(v)三氯氧磷，90℃；(vi)铁粉，氯化铵，水，甲醇，78℃；(vi)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸；其中，R1、R2同上述通式I或II中所述。本专利技术所述的吡啶酮类衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：(1)将2.28mmol的起始原料3-溴-5-硝基-2-吡啶酮2和不同取代基的苯硼酸2.51mmol溶于4mL水、16mL1,4-二氧六环的混合溶剂中，加入碳酸钾6.84mmol，充入氮气，加入四三苯基膦靶137μmol，氮气置换后25℃搅拌20min，在100℃条件下加热回流，过夜反应；薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏除去部分1,4-二氧六环，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，甲醇重结晶得到中间体3；(2)将中间体化合物31.22mmol加入6mL三氯氧磷中，90℃反应5小时；薄层色谱检测反应完全，倒入50mL冰水中，用碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，层析柱分离，重结晶得到中间体6；(3)将铁粉2.64mmol加入到3mL甲醇和3mL水的氯化铵2.64mmol混合液中，缓慢加入中间体化合物6，在78℃下反应；薄层色谱检测反应完全，布氏漏斗热抽滤，乙醇洗，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除乙酸乙酯，重结晶得到中间体化合物7；(4)将不同取代基的苯甲酸341μmol溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐443μmol，1-羟基苯并三唑443μmol，25℃下搅拌10本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡啶酮类衍生物，其特征在于，具有如下通式I或II所示的结构：

【技术特征摘要】
1.吡啶酮类衍生物，其特征在于，具有如下通式I或II所示的结构：其中，R1为含取代基的苯环；R2为含取代基的苯环；R3为羟基或者卤原子；R4为硝基或者氨基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I或II中，R1为含3-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2,5-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基取代、3-氟-4-甲氧基、3,4-甲氧基取代的苯环；R2为含2-羟基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-5甲氧基、2-羟基-4-氟、2-羟基-4-氯、2-羟基-4-三氟甲基、2-羟基-3-甲基取代的苯环、R3为羟基或者氯原子；R4为硝基或者氨基。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：4.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于方法如下：以5-硝基-2-吡啶酮为原料，经过溴代、铃木反应、还原反应得到中间体化合物4，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂反应得到目标产物5：合成路线一如下：试剂及条件:(i)N-溴代丁二酰亚胺，水，25℃；(ii)四三苯基膦钯，碳酸钾，水，1,4-二氧六环，氮气，不同取代的苯硼酸，100℃；(iii)10％钯碳，氢气，甲醇，25℃；(iv)N,N-二甲基甲酰胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，不同取代的苯甲酸，70℃；其中，R1、R2同上述通式I或II中所述。5.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：(1)将5-硝基吡啶-2-醇35.7mmol溶于500mL水中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺35.7mmol，25℃下搅拌3-4小时，薄层色谱检测反应完全，减压抽滤，固体产物水洗，石油醚洗，干燥，得化合物2；(2)将2.28mmol的中间体化合物2和不同取代基的苯硼酸2.51mmol溶于4mL水、16mL1,4-二氧六环的混合溶剂中，缓慢加入碳酸钾6.84mmol，充入氮气，加入四三苯基膦钯137μmol，氮气置换后25℃搅拌20min，在100℃条件下加热回流，过夜反应；薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏除去部分1,4-二氧六环，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，甲醇重结晶得到中间体3；(3)将中间体化合物32.46mmol与10％钯碳123μmol溶于20mL无水甲醇中，置换H2，25℃下过夜反应；薄层色谱检测反应完全，加入10mL无水甲醇，用硅藻土热抽滤，用甲醇洗固体残渣3次，浓缩得到中间体4；(4)将不同取代基的苯甲酸347μmol溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下搅拌10min，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐452μmol，1-羟基苯并三唑452μmol，25℃下搅拌10min，加入中间体化合物4347μmol，置换氮气，25℃下搅拌10m...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，贾海永，展鹏，俞霁，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37