3－亚氨基异喹啉－1，4－二酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种3‑亚氨基异喹啉‑1，4‑二酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：式(1)的3‑氨基‑4‑氰基‑2‑取代异喹啉‑1‑酮衍生物与有机小分子氧化剂在有机溶剂中在铜盐催化剂作用下发生氧化反应，得到式(2)所述3‑亚氨基异喹啉‑1，4‑二酮衍生物，其中所述氧化反应由氧化还原引发剂引发，反应温度为70～80℃；反应式如下：

Process for preparing 3 -, imino - isoquinoline 1, 4 - two ketone derivatives

The invention relates to a 3 sub isoquinolinamine 1, 4 preparation methods two ketone derivatives, which comprises the following steps: (1) 3 2 amino 4 cyano substituted isoquinoline 1 ketone derivatives and oxidation of small organic molecules agent in an organic solvent in the catalyst. The copper salt oxidation reaction by type (2) of the 3 sub isoquinolinamine 1, 4 two ketone derivatives, wherein the oxidation reaction by redox initiator, the reaction temperature is 70 to 80 DEG C; the reaction is as follows:

【技术实现步骤摘要】
3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法。
技术介绍
3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物具有邻羰基亚胺结构，邻羰基亚胺类化合物是重要的有机合成中间体，在天然产物、药物的合成中具有广泛应用价值。3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物是合成异喹啉-1，3，4-三酮衍生物的直接前体。异喹啉-1，3，4-三酮衍生物能有效地抑制Caspase-3(半胱天冬酶)的活性。Caspase-3是治疗细胞凋亡过度导致的阿尔海默症、亨廷顿综合症、自身免疫疾病等的重要靶点。目前，关于3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物合成方法的报道主要有以下几种：有文献(Chemical&PharmaceuticalBulletin,1967,15(12),1916-1921)披露了一种3-肟基异喹啉-1,4-二酮衍生物的合成方法，该方法反应路线较长，实验过程中涉及盐酸的使用和重排过程。还有文献(LiebigsAnnalenderChemie,1986(1),132-141)利用邻苯二甲酰氯、苯胺和异氰类化合物合成3-亚胺基异喹啉-1,4-二酮，但该方法涉及到氰类剧毒化合物的使用，而且该方法存在原料范围比较单一，不易得。近年来，也有文献报道合成2-亚胺基-1,4-萘醌的方法(TetrahedronLetters1996，37(6),913-916；Tetrahedron,1997，53(17),6097-6112；J.Org.Chem.1999，35(3),377-383)，但这些方法也仅适合2-亚胺基-1,4-萘醌衍生物的制备。综上所述，现有技术在制备3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的过程中存在收率较低，且需要使用剧毒化合物，反应条件苛刻、对环境不友好的不足。因此开发反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色化学要求的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物合成方法非常重要。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，本专利技术的方法原料易得、高收率、反应条件温和、普适性好，能够在绿色环保条件下制备3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物。本专利技术公开了一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(1)的3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物与有机小分子氧化剂在有机溶剂中在铜盐催化剂作用下发生氧化反应，得到式(2)所述3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物，其中所述氧化反应由氧化还原引发剂引发，反应温度为70～80℃；反应式如下：其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1～C4烷基和卤素中的一种或几种，R5为C1-C12烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基。进一步的，R1、R2、R3、R4均为氢，R5为C1-C12烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基。进一步的，R1、R2、R3、R4中的任一个为C1～C4烷基或卤素，其他三个为氢，R5为苯基。进一步的，氧化还原引发剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)。进一步的，氧化还原引发剂为叔丁基过氧化氢水溶液，溶液中叔丁基过氧化氢的质量分数为70％。进一步的，有机小分子氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)。进一步的，铜盐催化剂为醋酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或几种。优选的，铜盐催化剂为氯化亚铜(CuCl)。进一步的，有机溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、苯或乙腈。优选的，有机溶剂为DCE。进一步的，按摩尔比，取代3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物：氧化还原引发剂：有机小分子氧化剂：铜盐催化剂为1:2～4:2～4:0.05～0.3。优选的，按摩尔比，3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物：氧化还原引发剂：有机小分子氧化剂：铜盐催化剂为1:3.5:3.5:0.1。借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：1.本专利技术使用取代3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本专利技术的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。2.本专利技术反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，产率较高，适合于规模生产。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例并配合附图详细说明如后。附图说明图1是本专利技术制备方法的路线图。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例一：3-亚胺基-2-苯基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成其反应路线如下所示：(1)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，二水合氯化铜(0.007g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为51％。(2)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，一水合乙酸铜(0.010g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为63％。(3)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，溴化铜(0.011g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为66％。(4)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为80％。(5)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，溴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑亚氨基异喹啉‑1，4‑二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(1)的3‑氨基‑4‑氰基‑2‑取代异喹啉‑1‑酮衍生物与有机小分子氧化剂于有机溶剂中在铜盐催化剂作用下发生氧化反应，得到式(2)的3‑亚氨基异喹啉‑1，4‑二酮衍生物，其中所述氧化反应由氧化还原引发剂引发，反应温度为70～80℃；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种3-亚氨基异喹啉-1，4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(1)的3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物与有机小分子氧化剂于有机溶剂中在铜盐催化剂作用下发生氧化反应，得到式(2)的3-亚氨基异喹啉-1，4-二酮衍生物，其中所述氧化反应由氧化还原引发剂引发，反应温度为70～80℃；反应式如下：其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1～C4烷基和卤素；R5为C1-C12烷基或芳香基，所述芳香基为苯基、苄基或取代苄基。2.根据权利要求1所述的3-亚氨基异喹啉-1，4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4均为氢。3.根据权利要求1所述的3-亚氨基异喹啉-1，4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4中的任一个为C1～C4烷基或卤素，其他三个为氢，R5为苯基。4.根据权利要求1所述的3-亚氨基异...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾润生，王清，邹建平，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32