本发明专利技术公开下式的N‑[3S‑6,7‑二羟基‑1,1‑二甲基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酰]‑Lys(Lys),公开了它的制备方法，公开了它的抗血栓活性，公开了它的溶血栓活性，公开了它治疗脑缺血大鼠的作用，因而本发明专利技术公开了它在制备抗血栓药物,溶血栓药物和治疗缺血性中风药物中的应用。
Two hydroxyl, methyl group, four - methyl isoquinoline -3- (Lys), synthesis, activity and application of -Lys
The invention discloses a type of N [3S 6,7 1,1 two hydroxy two methyl four 1,2,3,4 isoquinoline 3 benzoyl] Lys (Lys), discloses the preparation method and discloses its antithrombotic activity, discloses its thrombolytic activity, discloses the treatment of cerebral ischemia rats, thus the invention discloses it in preparing antithrombotic drugs, application of thrombolytic drugs and drugs in the treatment of ischemic stroke.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys),涉及它的制备方法，涉及它的抗血栓活性，涉及它的溶血栓活性，涉及它治疗脑缺血大鼠的作用，因而本专利技术涉及它在制备抗血栓药物,溶血栓药物和治疗缺血性中风药物中的应用。
技术介绍
缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。专利技术对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。专利技术人曾经公开式II的咪唑啉化合物在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天式II的咪唑啉化合物，每天1次，首次剂量为5μmol/kg，后5次的剂量为2μmol/kg具有优秀疗效。式中aa1和aa2可为同时存在,aa1存在但aa2不存在,或同时不存在；当aa1和aa2同时存在时,aa1为R(Arg),且aa2为G(Gly),A(Ala)或Q(Gln)；当aa1存在但aa2不存在时,aa1为R(Arg)；aa3可为S(Ser),V(Val)或F(Phe)。由于式II的咪唑啉化合物的2-位是4-氧乙酰-Lys。而该Lys的侧链氨基和主链羧基分别与RGD抗血栓四肽及ARPAK溶栓肽相连接,所以结构比较复杂需要简化。专利技术人经过3年实验研究，发现用3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基代替上式中的1-取代苯基咪唑啉基,用Lys(Lys)二肽基代替上式中的长肽基可以获得结构简单和疗效好的双重意想不到的技术效果。按照这个发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
1.本专利技术的内容之一是提供下式的N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)2.本专利技术的内容之二是提供N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)的制备方法,该方法由以下方法构成:(1)制备3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸；(2)制备N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Boc)-OBzl；(3)制备N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys-OBzl；(4)制备N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)。3.本专利技术的内容之三是评价N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)的抗血栓活性。4.本专利技术的内容之四是评价N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)的溶血栓活性。5.本专利技术的内容之五是评价N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)在脑缺血24h后治疗脑缺血的活性。附图说明图1是N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)的合成路线.i)丙酮,三氟乙酸,MgSO4；ii)DCC,HOBt,NMM；iii)氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M),冰浴；iv)乙醇,Pd/C。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1液相接肽反应通法将N端保护的原料以无水DMF溶解，向得到的溶液中加入N-羟基苯并三氮唑(HOBt)。冰浴下缓慢加入用无水DMF溶解的N,N-二环己基羰二亚胺(DCC)，0℃搅拌15分钟得到反应液(I)。羧端保护的原料也用无水DMF溶解，用N-甲基吗啉(NMM)调pH至9，然后与反应液(I)混合，用N-甲基吗啉维持pH9，室温搅拌10小时，TLC监测原料点消失后，反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到粘稠状物质用乙酸乙酯溶解，得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液洗，5％KHSO4水溶液洗，饱和NaCl水溶液洗，乙酸乙酯相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇,50/1)，得到目标化合物。实施例2脱Boc通法将Boc保护的肽类化合物用少量的无水乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M)。TLC显示原料点消失后，反应溶液用水泵反复抽干，除净氯化氢气体，残留物用石油醚反复研磨，得到目标化合物。实施例3脱苄酯基通法将苄基保护的肽类化合物用适量的乙醇溶解，加入钯碳(反应物量的10％)，通入氢气室温氢解。反应结束后过滤,减压浓缩，得到目标化合物。实施例4制备3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(1)将5.0g(25mmol)3,4-二羟基-L-苯丙氨酸用250mL丙酮溶解。向得到的溶液中加入6.0g(30mmol)无水硫酸镁。30分钟后，冰浴下加入25mL三氟醋酸(TFA)，之后室温搅拌96h，TLC(二氯甲烷/甲醇，1:1)显示原料点消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物用丙酮溶解继续减压浓缩，反复3次。残留物加200mL无水乙醚，析出5.8g(95％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):238[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝6.61(s,1H),6.45(s,1H),3.70(dd,J＝3.9,11.4Hz,1H),2.76(dd,J＝11.7,15.3Hz,1H),2.62(m,1H),1.41(s,3H),1.32(s,3H)。实施例5制备N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Boc)-OBzl(2)按照实施例1的方法，从1.19g(5.01mmol)3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸和2.83g(5.53mmol)HCl·Lys(Boc)-OBzl得到1.64g(59％)标题化合物,为浅粉色粉末。ESI-MS(m/e):556[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(m,5H),6.74(m,1H),6.57(s,1H),6.37(s,1H),5.14(m,2H),4.30(m,1H),3.55(m,2H),3.32(m,2H),2.88(m,2H),2.57(d,J＝3.9Hz,1H),2.27(m,1H),2.15(s,1H),1.69(m,4H),1.36(s,9H),1.33(s,3H),1.25(s,3H)。实施例6制备N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys-OBzl(3)按照实施例2的通法，从1.50g(2.73mmol)N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Boc)本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的N‑(3S‑6,7‑二羟基‑1,1‑二甲基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酰)‑Lys(Lys)
【技术特征摘要】
1.下式的N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)2.权利要求1的N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Lys)的制备方法,该方法包括以下步骤:(1)制备3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸；(2)制备N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-Lys(Boc)-OBzl；(3)制备N-(3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰)-L...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，李姗，彭莉，
申请(专利权)人：彭莉，
类型：发明
国别省市：北京;11
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