氨基四氢吡喃衍生物作为二肽基肽酶-IV抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一类结构如(I)所示的DPPIV抑制剂，试验表明该抑制剂能有效抑制二肽酶IV(DPPIV)活性，可用于预防、延缓其进展或治疗由DPPIV介导的疾病，特别是2型和1型糖尿病、肥胖、关节炎、骨质疏松和部分肿瘤。本发明专利技术还提供了该抑制剂的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物，及其制备方法以及该类化合物单独或和其他药物联合使用在治疗与二肽基肽酶活性相关的疾病中的应用。
技术介绍
糖尿病是严重威胁人类健康的重大疾病，据世界卫生组织统计，到2030年全球糖尿病患者将有3.66亿。其中90％以上的患者为2型糖尿病。而我国的糖尿病患者已逾9000万人，位居全球第二位，且发病率仍在逐年攀升。目前临床常用的口服降血糖药主要包括胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类和格列酮类)，胰岛素敏化剂(双胍类和噻唑烷类)和碳水化合物调节剂(α-糖苷酶抑制剂)。虽然这些药物最初都表现出良好的疗效，但随着用药时间的延续药效逐渐下降，且伴有严重的低血糖，体重增加和胃肠道副作用等。近年来，随着对糖尿病病因的不断深入研究，人们发现了众多防治糖尿病的靶点，在这些靶点中，二肽基肽酶IV(DipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV)是一个引人关注的靶点，已成为研究的热点。DPP-IV是一种特殊的跨膜丝氨酸蛋白酶，是脯氨酰寡肽酶家族的一员，能特异性降解N端倒数第2位是脯氨酸或丙氨基酸的活性多肽使其失活，如调控血糖平衡的胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)，GLP-1具有多种生理功能：促进胰岛素分秘，抑制胰高血糖素的产生，延迟胃排空和降低食欲等。但不幸的是，GLP-1易被DPP-IV降解失活，表现为极短的半衰期，限制了它在临床上的应用。因此，抑制DPP-IV能间接延长GLP-1的半衰期，从而增加GLP-1在血液循环中的浓度，促进胰岛的分秘，达到调控血糖平衡和提高葡萄糖耐受性的目的。DPP-IV是一种糖蛋白，存在于大多数组织的细胞膜表面。包括GLP-1在内，DPP-IV能降解二肽序列的蛋白质，降低或消除他们的生物活性或生物选择性。DPP-IV酶作用底物包括生长激素释放激素、GIP(糖依赖性胰岛素释放肽，glucose-dependentinsulinotropicpeptide)、P物质、缓激肽、胃泌素释放肽、某些趋化因子等。由于DPP-IV作用于多种蛋白质，因此DPP-IV抑制剂的生物安全性变得十分重要。然而，虽然DPP-IV可作用于上述蛋白质，但在体内只有少数蛋白质表现出生理活性。至今，只有GLP-1和GIP在体内被确证为DPP-IV的酶作用底物，人们通过对DPP-IV摘除小鼠及DPP-IV低下Fischer大鼠分别注射GLP-1及GIP，发现GLP-1、GIP及胰岛素水平都有明显升高。DPP-IV低下Fischer大鼠表现出葡萄糖耐受性增强、胰岛素分泌增多。虽然DPP-IV能调节GLP-1的活性，但其在代谢控制上具有更强的作用。与正常大鼠相比，DPP-IV低下Fischer大鼠能抑制饮食造成的肥胖症的发生。因此，长期抑制DPP-IV可能具有减肥的作用，但其还需临床试验证明。通过抑制DPP-IV酶的浓度可以间接地保护内源性GLP-1，加强GLP-1对抑肽酶β细胞凋亡的保护作用。研究证明，长期服用DPP-IV抑制剂能修复糖尿病小鼠的胰岛功能，能提高链佐菌素导致的糖尿病大鼠β细胞的存活率以及胰岛细胞的新生。据报道，二型糖尿病患者由于β细胞调亡将会导致β细胞功能的缺陷，DPP-IV抑制剂能提高二型糖尿病患者的β细胞数量，达到治疗的效果。另外，DPP-IV抑制剂还适用于对葡萄糖耐受的糖尿病前期患者的治疗。虽然临床诊断无法测定β细胞不足的活性，但是，通过DPP-IV抑制剂联合二甲双胍治疗能明显的减缓二型糖尿病病情的加重。与传统的口服抗糖尿病药物相比，DPP-1V抑制剂有以下几点优势：(1)，以血糖依赖方式促胰岛素分泌，避免了低血糖出现的风险；(2)，长期使用体重不会增加；(3)，刺激β细胞的增殖和分化，抑制细胞的调亡，从根本上改善糖尿病病情的发展因此，DPP-IV抑制剂在2型糖尿病治疗中发挥着越来越重要的作用。到目前为止，已经有数个小分子DPP-IV抑制剂进入市场，他们分别是西他列汀(sitagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，阿格列汀(alogliptin)，利拉列汀(linagliptin)以及特力列汀(Teneligliptin)。此外，还有多个DPP-IV抑制剂进入不同的临床研究阶段在这些抑制剂中，按其母核结构可分为拟肽类DPP-IV抑制剂和非肽类DPP-IV抑制剂。其中sitagliptin，saxagliptin，vildagliptin和teneligliptin属于拟肽类DPP-IV抑制剂，alogliptin以及linagliptin属于非肽类DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂因能抑制DPP-IV的活性，在糖尿病的治疗中受到广泛的关注。同时，开发各种高效低毒、高选择性的DPP-IV抑制剂也成为研究的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类3-氨基四氢吡喃类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体作为新型DPP-4抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供本专利技术化合物在制备与DPP-4酶活性相关的疾病的药物中的应用。本专利技术进一步的目的在于提供一种用本专利技术的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，或者其组合物治疗与DPP-4酶活性相关的疾病的方法。本专利技术提供一种结构式I的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；X选自：R1和R2分别独立的选自氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基可被1至5个选自卤素、氰基、C1-4烷基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基的取代基取代；C1-10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-羰基、C3-7-环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基的取代基取代；R3和R3’分别独立地选自氢、可被卤素和/或羟基取代的C1-10烷基；R4和R4’分别独立地选自氰基、硝基、氨基、-NR6R7；R5选自氢、-SO2-烷基、-SO2-(CH2)m-环烷基、-SO2-(CH2)m-杂环烷基、-SO2-(CH2)m-芳基、-SO2-(CH2)m-杂芳基、-CO-烷基、-CO-(CH2)m-环烷基、-CO-(CH2)m-杂环烷基、-CO-(CH2)m-芳基、-CO-(CH2)m-杂芳基、-CO-NH-烷基、-CO-NH-(CH2)m-环烷基、-CO-NH-(CH2)m-杂环烷基、-CO-NH-(CH2)m-芳基、-CO-NH-(CH2)m-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-(CH2)m-环烷基、-C(O)O-(CH2)m-杂环烷基、-C(O)O-(CH2)m-芳基、-C(O)O-(CH2)m-杂芳基；其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可被任意取代；每个-(CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式I的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；X选自：R1和R2分别独立的选自氢、C1‑10烷基、C3‑8环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基，其中C3‑8环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基可被1至5个选自卤素、氰基、C1‑4烷基、三氟甲基、羟基、C1‑4烷氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、一‑C1‑4‑烷基氨基、二‑C1‑4烷基氨基、羟基羰基、C1‑4烷氧基羰基的取代基取代；C1‑10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1‑4烷氧基、氨基、一‑C1‑4‑烷基氨基、二‑C1‑4烷基氨基、C1‑4烷氧基‑羰基、C3‑7‑环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基、5‑6元杂芳基的取代基取代；R3和R3′分别独立地选自氢、可被卤素和/或羟基取代的C1‑10烷基；R4和R4′分别独立地选自氰基、硝基、氨基、‑NR6R7；R5选自氢、‑SO2‑烷基、‑SO2‑(CH2)m‑环烷基、‑SO2‑(CH2)m‑杂环烷基、‑SO2‑(CH2)m‑芳基、‑SO2‑(CH2)m‑杂芳基、‑CO‑烷基、‑CO‑(CH2)m‑环烷基、‑CO‑(CH2)m‑杂环烷基、‑CO‑(CH2)m‑芳基、‑CO‑(CH2)m‑杂芳基、‑CO‑NH‑烷基、‑CO‑NH‑(CH2)m‑环烷基、‑CO‑NH‑(CH2)m‑杂环烷基、‑CO‑NH‑(CH2)m‑芳基、‑CO‑NH‑(CH2)m‑杂芳基、‑C(O)O‑烷基、‑C(O)O‑(CH2)m‑环烷基、‑C(O)O‑(CH2)m‑杂环烷基、‑C(O)O‑(CH2)m‑芳基、‑C(O)O‑(CH2)m‑杂芳基；其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可被任意取代；每个‑(CH2)m‑部分可被选自卤素、羟基、C1‑4烷基的取代基取代；R6选自氢、C1‑10烷基，其中C1‑10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、一‑C1‑4烷基‑氨基、二‑C1‑4烷基‑氨基、羟基羰基、C1‑4‑烷氧基羰基、C3‑7‑环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基、5‑6元杂芳基取代；R7选自任意取代的C1‑10烷基、C3‑8环烷基、3‑14元杂环烷基、芳基、杂芳基、‑CO‑C1‑6烷基、‑CO‑(CH2)n‑C3‑8环烷基、‑CO‑(CH2)n‑杂环烷基、‑CO‑(CH2)n‑芳基、‑CO‑(CH2)n‑杂芳基、‑SO2‑C1‑6烷基、‑SO2‑(CH2)n‑C3‑8环烷基、‑SO2‑(CH2)n‑杂环烷基、‑SO2‑(CH2)n‑芳基、‑SO2‑(CH2)n‑杂芳基、‑C(O)O‑C1‑6烷基、‑C(O)O‑C3‑8环烷基、‑C(O)O‑杂环烷基、‑C(O)O‑芳基、‑C(O)O‑杂芳基、‑CONH‑C1‑6烷基、‑CONH‑C3‑8环烷基、‑CONH‑杂环烷基、‑CONH‑芳基、‑CONH‑杂芳基；其中每个‑(CH2)n‑部分可被选自卤素、羟基、‑C1‑4烷基的取代基取代；m和n分别独立地选自0、1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
1.结构式I的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；X选自：R1和R2分别独立的选自氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中C3-8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基可被1至5个选自卤素、氰基、C1-4烷基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基的取代基取代；C1-10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基、氨基、一-C1-4-烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-羰基、C3-7-环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基的取代基取代；R3和R3′分别独立地选自氢、可被卤素和/或羟基取代的C1-10烷基；R4和R4′分别独立地选自氰基、硝基、氨基、-NR6R7；R5选自氢、-SO2-烷基、-SO2-(CH2)m-环烷基、-SO2-(CH2)m-杂环烷基、-SO2-(CH2)m-芳基、-SO2-(CH2)m-杂芳基、-CO-烷基、-CO-(CH2)m-环烷基、-CO-(CH2)m-杂环烷基、-CO-(CH2)m-芳基、-CO-(CH2)m-杂芳基、-CO-NH-烷基、-CO-NH-(CH2)m-环烷基、-CO-NH-(CH2)m-杂环烷基、-CO-NH-(CH2)m-芳基、-CO-NH-(CH2)m-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-(CH2)m-环烷基、-C(O)O-(CH2)m-杂环烷基、-C(O)O-(CH2)m-芳基、-C(O)O-(CH2)m-杂芳基；其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可被任意取代；每个-(CH2)m-部分可被选自卤素、羟基、C1-4烷基的取代基取代；R6选自氢、C1-10烷基，其中C1-10烷基可被1至5个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、一-C1-4烷基-氨基、二-C1-4烷基-氨基、羟基羰基、C1-4-烷氧基羰基、C3-7-环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基取代；R7选自任意取代的C1-10烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环烷基、芳基、杂芳基、-CO-C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C3-8环烷基、-CO-(CH2)n-杂环烷基、-CO-(CH2)n-芳基、-CO-(CH2)n-杂芳基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-(CH2)n-C3-8环烷基、-SO2-(CH2)n-杂环烷基、-SO2-(CH2)n-芳基、-SO2-(CH2)n-杂芳基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)O-C3-8环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-CONH-C1-6烷基、-CONH-C3-8环烷基、-CONH-杂环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基；其中每个-(CH2)n-部分可被选自卤素、羟基、-C1-4烷基的取代基取代；m和n分别独立地选自0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar为其中每个R8分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，或者每个R8分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基烷基、OR9、NR9R10、COOR9、COR9、S(O)qR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9SO2R10、SO2R9R10、P(O)(OR9)(OR10)；每个R9和R10独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基；或者当R9和R10附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环，含有3-8个环成员，其中至多4个成员可以选自O、S、S(O)、S(O)2、N，条件是杂环中至少有一个碳原子，该杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔德华，
申请(专利权)人：北京睿创致远生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11