一种4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成方法技术

本发明专利技术属于化学药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种药物贝福普兰中间体4‑(2‑氨乙基)四氢吡喃的合成方法。该方法包括如下步骤：（1）4‑氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯反应得到2‑氰基‑2‑（四氢‑4‑吡喃基）乙酸甲酯；（2）2‑氰基‑2‑（四氢‑4‑吡喃基）乙酸甲酯脱酯得到（四氢‑4‑吡喃基）‑乙腈；（3）(四氢‑4‑吡喃基）‑乙腈 C加氢反应得到4‑(2‑氨乙基)四氢吡喃。该方法采用4‑氯四氢吡喃，氰乙酸甲酯为原料，该方法反应时间短，成本较低，原料易得，无剧毒管制及不稳定的化学原料，安全有效，产率较高，杂质较少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物中间体的合成
，具体涉及一种药物贝福普兰中间体4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成方法。
技术介绍
倍福普兰（Bevenopran）CAS号为676500-67-7，分子式为C20H26N4O4，分子量为386.44，化学名为[2-methoxy-4-[[2-(oxan-4-yl)ethylamino]methyl]phenoxy]pyrazine-2-carboxamide，是Cubist Pharmaceuticals公司研发的药物，用于治疗慢性非癌性疼痛患者的阿片类药物引起的便秘。倍福普兰结构式如下：。阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐和嗜睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重通气不足也极易被患者耐受。然而，惟独便秘不仅发生率高达90%～100%而且最不易耐受。阿片类药物引起便秘的特点是患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活质量。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物止痛治疗期不容忽视的问题。动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的μ受体可逆转阿片类药物引起的便秘。倍福普兰是高选择性外周μ-阿片受体拮抗剂，与阿片类药物竞争性结合μ阿片受体，可阻止阿片类药物引起的肠功能障碍发生。目前，国内外对于贝福普兰的研究比较少，所能参考的文献也不多。稳定的合成工艺还没有。4-(2-氨乙基)四氢吡喃,CAS 65412-03-5，化学名为4-(2-氨乙基)四氢吡喃 ，化学式为C7H15NO，结构式为。4-(2-氨乙基)四氢吡喃是新药贝福普兰的主要原料之一，直接影响到倍福普兰的成本、规模以及后续的推广应用。现有技术中，关于4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成，文献报道比较少，到目前为止，仅有两种4-(2-氨乙基)四氢吡喃 合成方法报道。方法1.专利US6368573报导了一种4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成方法，以吡喃酮和氰甲基磷酸二乙酯反应生成4-(2-氨乙基)四氢吡喃，其中的反应原料氰甲基磷酸二乙酯价格比较高，毒性较大，污水难以处理，对环境污染大，不利于4-(2-氨乙基)四氢吡喃工业生产的成本控制及生产人员的安全。方法2.Justus Liebigs Annalen der Chemie,1938,vol.535,p.37,45，报导了一种合成4-(2-氨乙基)四氢吡喃的方法，采用四氢-2H-吡喃-4-丙酸与叠氮化钠反应生成4-(2-氨乙基)四氢吡喃，其中的叠氮钠为剧毒管制化学品，不易购买，且叠氮钠不稳定，不能遇酸,需避光、低温、不能撞击，容易发生爆炸，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的技术不足，而提供一种 4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成方法。该方法采用4-氯四氢吡喃，氰乙酸甲酯为原料，该方法反应时间短，成本较低，原料易得，无剧毒管制及不稳定的化学原料，安全有效，产率较高，杂质较少，适合实验室合成和工业生产。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的： 一种 4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成方法，包括如下步骤：（1）4-氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯反应得到2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯；（2）2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯脱酯得到 （四氢-4-吡喃基）-乙腈；（3）(四氢-4-吡喃基）-乙腈 C加氢反应 得到终产物4-(2-氨乙基)四氢吡喃。其反应路线如下：上述路线中，结构式A为4-氯四氢吡喃；结构式B为2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯；结构式C为（四氢-4-吡喃基）-乙腈；结构式D为4-(2-氨乙基)四氢吡喃。上述的 4-(2-氨乙基)四氢吡喃合成方法，包括如下步骤：（1）将4-氯四氢吡喃、氰乙酸甲酯、叔丁醇钾溶于甲苯中，50℃下搅拌反应后，升温至110℃反应，用水洗涤，蒸馏除去甲苯得到油状物2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯；（2）将（1）中得到的2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯溶于二甲基亚砜中，加入水，氯化钠，150℃下搅拌反应，蒸馏除去二甲基亚砜，加水，萃取，洗涤，蒸馏 （四氢-4-吡喃基）-乙腈 ；（3）将（2）中得到的 （四氢-4-吡喃基）-乙腈 溶于乙醇，加入Pd/C，在氢气氛围中反应，得到终产物4-(2-氨乙基)四氢吡喃。上述的 4-(2-氨乙基)四氢吡喃合成方法中，所述步骤(1)中4-氯四氢吡喃 与氰乙酸甲酯的摩尔比为0.9-1:1优选0.9:1。氰乙酸甲酯过量，保证4-氯四氢吡喃 完全反应，氰乙酸甲酯溶于水，更容易除去;上述的 4-(2-氨乙基)四氢吡喃合成方法中，所述步骤（2）中反应温度为150℃;上述的 4-(2-氨乙基)四氢吡喃合成方法中，所述步骤（3）中氢气压力1-2MPa，优选1MPa,选择1MPa可以节省合成成本且收率略高于2MPa。本专利技术的4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成方法，反应步骤短、收率高、纯化等后处理简单，易于工业化生产操作；各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生；各步反应条件比较温和，无严格的忌水忌氧反应；所用原料廉价易得，均可从市场上直接买到，价格低廉。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不因此限制本专利技术。本专利技术所述室温具有本领域公认的含义，一般是指25±5℃。实施例中所用的4-氯四氢吡喃购自于上海弘顺生物科技有限公司，纯度为99%；氰乙酸甲酯购自于常州佳纳化工有限公司，Pd/C购自于宝鸡市瑞科医药化工有限公司，乙醇购自于苏州市森菲达化工有限公司。实施例1 4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成4-氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯投料摩尔比率为0.9：1；氢气压力为1MPa(1)4-氯四氢吡喃 A80.4g(0.67mol）,氰乙酸甲酯73g(0.74mol） ,叔丁醇钾75g（0.67mol）溶解在100ml的甲苯中，50℃下搅拌反应12h后，升温至110℃反应12h，反应完毕，反应液用300ml水洗涤3次，有机相减压浓缩，得到油状物2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯113.6g（0.62mol）；（2)（四氢-4-吡喃基）-乙腈 的合成 2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯 113.6g（0.62mol），水10.8ml，氯化钠10.8g，二甲基亚砜540ml加至烧瓶中，150℃下搅拌反应8h，蒸馏，加入1000ml水搅拌，使用乙醚1000ml萃取4次，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，有机相干燥脱色，蒸馏得到油状物（四氢-4-吡喃基）-乙腈 75g（0.60mol）；（3） 4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成 （四氢-4-吡喃基）-乙腈 75g（0.60mol）、Pd/C 2.5g、乙醇 400ml加入至加氢釜中，置换3次，加氢，保持压力1MPa，温度25℃，搅拌反应12h，反应完毕将反应液过滤，滤液转移至烧瓶中，减压蒸馏，得到4-(2-氨乙基)四本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种 4‑(2‑氨乙基)四氢吡喃的合成方法，包括如下步骤：（1）4‑氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯反应得到2‑氰基‑2‑（四氢‑4‑吡喃基）乙酸甲酯 ；（2）2‑氰基‑2‑（四氢‑4‑吡喃基）乙酸甲酯脱酯得到（四氢‑4‑吡喃基）‑乙腈；（3）(四氢‑4‑吡喃基）‑乙腈 C加氢反应得到4‑(2‑氨乙基)四氢吡喃 。

【技术特征摘要】
1.一种 4-(2-氨乙基)四氢吡喃的合成方法，包括如下步骤：（1）4-氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯反应得到2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯 ；（2）2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯脱酯得到（四氢-4-吡喃基）-乙腈；（3）(四氢-4-吡喃基）-乙腈 C加氢反应得到4-(2-氨乙基)四氢吡喃 。2.根据权利要求1所述的 4-(2-氨乙基)四氢吡喃合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将4-氯四氢吡喃、氰乙酸甲酯、叔丁醇钾溶于甲苯中，50℃下搅拌反应后，升温至110℃反应，用水洗涤，蒸馏除去甲苯得到油状物2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯；（2）将（1）中得到的2-氰基-2-（四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯溶于二甲基亚砜中，加入水，氯化钠，150℃下搅拌反应，蒸馏除去二甲基亚砜，加水，萃取，洗涤，蒸馏 （四氢-4-吡喃基）-乙腈 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘怀振，韩立霞，白天凯，郭明，马居良，
申请(专利权)人：山东川成医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37