本发明专利技术属于医药技术领域，提供一种制备奥贝胆酸的新方法，以易得的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-4)为原料，用四氢吡喃保护基进行羟基保护，生成中间体OB-3；经过碱性水溶液中氢化还原，生成中间体OB-2；再经过还原，生成中间体OB-1；然后催化脱除四氢吡喃保护基得到目标产物奥贝胆酸。本发明专利技术生产工艺简便，异构体杂质含量低，是一种适合工业化生产的奥贝胆酸新合成方法。
A preparation method of Aobei cholic acid and related compounds
The invention belongs to the technical field of medicine, provides a new method for preparing Aobei cholic acid, easy to get the E/Z-3 -6- alpha hydroxy ethylidene -7- keto -5 beta -24- cholanic acid methyl ester (OB-4) as raw materials for hydroxyl protection with four hydrogen pyran protecting group, the formation of intermediates OB-3; hydrogenated alkaline water in the solution of reduction, the formation of intermediates OB-2; and then after reduction, the formation of intermediates OB-1; then catalytic removal of four hydrogen pyran protecting groups to obtain the target product Aobei cholic acid. The production process of the invention is simple, isomer impurity content is low, is suitable for industrialized production of Aobei cholic acid synthesis.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物。
技术介绍
奥贝胆酸是鹅去氧胆酸的结构修饰物6-乙基鹅去氧胆酸，它是InterceptPharmaceuticals开发的一种法尼酯X受体激动剂，可通过活化法尼醇X受体，间接抑制胆酸生物合成的限速酶细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达，进而抑制胆酸合成，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。已完成的一项用于PBC的III期POISE临床试验结果显示，奥贝胆酸可以显著降低血清碱性磷酸酶的含量，而该酶是PBC进步进展的生物标志前兆，安慰剂组中碱性磷酸酶平均较基线下降5％，而10mg奥贝胆酸组及5-10mg奥贝胆酸组分别下降39％及33％。12个月的治疗后，安慰剂组达到主要终点指标的患者比例为10％，而10mg奥贝胆酸组及5-10mg奥贝胆酸组分别为47％和46％。另一项针对NASH为期72周的FLINT试验，2014年1月半数患者的中期数据分析，效果具有统计学意义，预先设定的终止试验的统计学意义阈值为P＜0.0031，而中期结果的统计学意义超出预期，P＝0.0024。该试验因中期分析结果达到主要临床终点，已提前终止。奥贝胆酸(Obeticholicacid)由UniversityofPerugia(授权InterceptPharmaceuticals开发，日本中国权益为日本住友)研究开发，结构如下式所示：目前奥贝胆酸的公开工艺路线有伊莱吉尔瑞公司的专利申请CN101203526(公开日2008年6月18日)，英特塞普特医药品公司的专利申请CN104781272(公开日2015年7月15日)也采用该工艺路线。CN101203526报道的路线如下：该路线化合物VII加氢还原过程中生成的中间体化合物VIII，在含水的碱性环境中热处理后生成化合物IX，在此过程中化合物VIII的含量平衡在3％左右，因此在后续反应中会引入奥贝胆酸的异构体，且异构体比较难以去除，需要重复多次结晶操作。因此该路线操作复杂、成本高，不太适合奥贝胆酸的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种奥贝胆酸的制备方法。本专利技术的第一方面在于，提供一种奥贝胆酸的制备方法，其由中间体OB-1经催化脱除保护基得到，反应方程式如下：所述催化反应的催化剂可以为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等酸性催化剂中的一种或两种以上的混合物，优选为盐酸。本专利技术的第二方面在于，提供一种上述中间体OB-1的制备方法，其由中间体OB-2经还原反应得到，反应方程式如下：所述还原反应的还原剂可以为用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝或四氢锂铝等还原剂，优选为硼氢化钠。本专利技术的第三方面在于，提供一种上述中间体OB-2的制备方法，其由中间体OB-3经催化氢化还原反应得到，反应方程式如下：所述催化氢化还原反应中，催化剂可以为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd(OAc)2、Pt/C、PtO2等，优选为Pd/C。本专利技术的第四方面在于，提供一种上述中间体OB-3的制备方法，其由化合物OB-4与二氢吡喃反应得到，反应方程式如下：优选地，所述反应还包括至少一种催化剂，所述催化剂可以为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、Dowex50wx2等，优选为对甲苯磺酸。本专利技术的第五方面在于，提供了如下所述的奥贝胆酸相关中间体或异构体化合物：在奥贝胆酸制备方法的研究中，专利技术人发现采用经二氢吡喃保护羟基后的中间体OB-3制备奥贝胆酸，所获得的奥贝胆酸和OB-2产品中6位为β构型的杂质明显降低，经过简单处理即可得到高纯度的相关产品。本专利技术所提供的奥贝胆酸制备方法，反应过程中即减少了相关异构体的引入，提高了奥贝胆酸的精制效率，工艺更方便操作，利于工业化生产。具体实施方式为了使本领域技术人员可以更好地理解本专利技术，以下通过具体实施例对本专利技术技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本专利技术而给出，并不是对本
技术实现思路
的限制。实施例1：E/Z-3α-四氢吡喃基羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-3)的制备称取E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-4)200g溶于10倍体积的二氯甲烷中，冷却至0-5℃，依次加入二氢吡喃78g，对甲苯磺酸0.8g，反应8-10小时，原料反应完全。将反应液加入到5％的碳酸氢钠溶液500mL中，搅拌15-30分钟，分离有机相；水相用二氯甲烷500mL反萃，合并有机相，500mL水洗，有机相用无水硫酸钠200g干燥。过滤，滤液浓缩得到目标产物E/Z-3α-四氢吡喃基羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-3)213g，收率89.1％，纯度为98.63％。1H-NMR(CDCl3)：6.11-6.20(1H，m)，4.69-4.74(1H，m)，3.87-3.90(2H，m)，3.70-3.71(1H，m)，3.68(3H，s)，3.46-3.64(2H，m)，2.53-2.61(1H，m)，2.32-2.41(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，1.19-1.82(26H，m)，1.00(3H，s)，0.93(3H，d)，0.65(3H，s)。实施例2：3α-四氢吡喃基羟基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(OB-2)的制备称取实施例1制得的E/Z-3α-四氢吡喃基羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-3)210g溶于5倍体积的MeOH，加入到10倍体积的2％NaOH溶液中，加入10g钯碳，室温氢化反应18-24小时，反应液加热至90-95℃，反应2-4小时。减压蒸馏去除大部分甲醇，用2N盐酸调节PH＝4-6，用乙酸乙酯1L×2萃取，合并有机相，1L水洗，有机相用无水硫酸钠250g干燥。过滤，滤液浓缩。残留物用乙酸乙酯/正庚烷＝1/1浆洗，过滤，40-50℃鼓风干燥，得到目标产物3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(OB-2)197g，收率93.4％，纯度为98.95％，OB2-A为0.32％。实施例3：3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷-24-酸(OB-1)的制备称取实施例2制得的3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(OB-2)195g溶于10倍体积的2％NaOH溶液中，加热至85-95℃，加入硼氢化钠21g，85-95℃反应5-8小时，原料反应完全。冷却至40-50℃，用2N盐酸调节PH＝4-6，用乙酸乙酯1L×2萃取，合并有机相，1L水洗，有机相用无水硫酸钠250g干燥。过滤，滤液浓缩。残留物用乙酸乙酯/正庚烷＝1/1浆洗，过滤，40-50℃鼓风干燥，得到目标产物3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷-24-酸(OB-1)177g，收率90.7％，纯度为99.16％，OB-1A含量为0.06％。1H-NMR(CDCl3)：4.75(1H，br)，3.90-3.95(1H，m)，3.71(1H，br)，3.41-3.50(2H，m)，2.35-2.43(1H，m)，2.22-2.29(1H，m)，1.14-1.93(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种奥贝胆酸的制备方法，其由中间体OB‑1经催化脱除保护基得到，反应方程式如下：
【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸的制备方法，其由中间体OB-1经催化脱除保护基得到，反应方程式如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化反应的催化剂可以为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等酸性催化剂中的一种或两种以上的混合物，优选为盐酸。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体OB-1由中间体OB-2经还原反应得到，反应方程式如下：4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的还原剂可以为用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝或四氢锂铝等还原剂，优选为硼氢化钠。5.如权利要求3所述的制备方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张健，俞蒋辉，马仕珉，徐西宁，肖鹏，
申请(专利权)人：苏州朗科生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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