【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物及其制备方法和制备7-酮-6α-烷基胆烷酸衍生物的用途。
技术介绍
目前，两种胆汁酸(BA)受体已经得到确证：类法尼醇X受体(FXR)和G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)受体。类法尼醇X受体(FXR)最初是孤儿核受体(OrphanNuclearReceptors)，其首次从鼠肝cDNA文库被鉴定(B.MForman等，Cell.81：687-693(1995))，它们是配体激活的转录因子核受体的家族成员，包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(D.J.Mangelsdorf等，Cell.83：841-850(1995))。WO0037077公开了几种天然型的胆汁酸(特别是鹅胆酸、脱氧胆酸、石胆酸(litocholicacids)以及与牛磺酸和甘氨酸的相关轭合物)结合在一起并以生理浓度激活FXR，FXR参与调节胆汁酸和胆固醇的内稳态。WO02072598公开了类法尼醇X受体激动剂，如通式(A)所示：其中R’是乙基、丙基或烯丙基。特别的是，当R’＝乙基的化合物(奥贝胆酸)效力比最有效的天然FXR激动剂大两个数量级。WO02072598公开了用溴乙烷制备奥贝胆酸的方法，但收率低于3.5％，且使用强致癌性试剂六亚甲基膦酸酰胺。CN101203526A公开了奥贝胆酸的制备方法：7-酮-6β-ECDCA(7-酮-6β-乙基鹅去氧胆酸...
【技术保护点】
一种如式(Ⅱ)所示的化合物：其中，R1选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、硅基或酰基；R2选自C1‑C8的直连或支链烷基；R3选自‑OR4或‑NR5R6；R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；R5或R6独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基。
【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅱ)所示的化合物：
其中，R1选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、硅基或酰基；
R2选自C1-C8的直连或支链烷基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；
R5或R6独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R1选自H、甲基、乙基、
丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、任选取代的苄基氧基甲基、叔丁基氧基甲
基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯基甲基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三
甲基硅基)乙氧基]乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、
对硝基苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、2,6-二氯基苄基、三甲基硅基、三乙基硅
基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基
二苯基硅基、三苯基硅基、三苄基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、任选取代
的甲酰基、任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基。
3.根据权利要求2所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R1选自H、三甲基硅基、
四氢吡喃基或乙酰基。
4.根据权利要求1所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R2选自C1-C6的直连或
支链烷基。
5.根据权利要求4所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R2选自C1-C4的直连或
支链烷基。
6.根据权利要求5所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R2选自甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
7.根据权利要求6所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R2选自乙基。
8.根据权利要求1所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R4选自甲基、乙基、丙
\t基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙
烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基。
9.根据权利要求8所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R4选自甲基、乙基或叔
丁基。
10.根据权利要求1所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R5或R6独立地选自H、
甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基。
11.根据权利要求10所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于其中R5或R6独立地选自H、
甲基、乙基、叔丁基或苄基。
12.根据权利要求1所述的式(Ⅱ)所示的化合物，其特征在于：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢
呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基。
13.根据权利要求12所述的式(Ⅱ)所示化合物，其特征在于：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基或叔丁基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、叔丁基或苄基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其结构如下所示：
15.一种制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法：
其中，R1选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、硅基或酰基；
R2选自C1-C8的直连或支链烷基；
R3独立地选自-OR4或-NR5R6；
R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；
R5或R6独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于其中R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、
叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、任选取代的苄基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、四氢吡喃基、
四氢呋喃基、三苯基甲基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]
乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对
氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、2,6-二氯基苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅
基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三
苯基硅基、三苄基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、任选取代的甲酰基、任选
取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙
酰基。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于其中R2选自C1-C6的直连或支链烷基。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于其中R2选自C1-C4的直连或支链烷基。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
异丁基或叔丁基。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于其中R2选自乙基。
22.根据权利要求15所述的方法，其特征在于其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁
基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基
或对甲氧基苄基。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于其中R4选自甲基、乙基或叔丁基。
24.根据权利要求15所述的方法，其特征在于其中R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙
基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于其中R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、叔
丁基或苄基。
26.根据权利要求15至25任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述反应在酸性条件下进
行。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于所述提供酸性条件的试剂选自有机酸、无机酸、
路易斯酸或在反应液中可以转化成酸的物质。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于所述提供酸性条件的试剂选自盐酸、三甲基氯
硅烷、甲磺酸、对甲苯磺酸或乙酰氯。
29.根据权利要求15至25任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述反应在碱性条件下进
行。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于所述提供碱性条件的试剂选自有机碱或无机碱。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于所述提供碱性条件的试剂选自三乙胺、甲醇钠、
乙醇钠、DBU或氢氧化钠。
32.根据权利要求15至25任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述反应所用溶剂选自烷
烃类、醇类、醚类、酯类或氯代烷烃类溶剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异
丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲叔醚、异丙醚、乙酸乙酯、
戊烷、庚烷、二氯甲烷或氯仿。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃。
35.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：程兴栋，张爱明，张喜全，杨玉雷，朱雪焱，袁哲东，夏春光，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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