【技术实现步骤摘要】
本公开属于药物化学领域，涉及用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的取代嘌呤衍生物，具体涉及式i化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、usp1(ubiquitin specific peptidase 1)全称泛素特异性肽酶1，是去泛素化酶家族的一员。usp1与其辅因子uaf1(usp1-associated factor 1)形成usp1-uaf1复合物，对fa和tls通路中的2个关键蛋白ub-fancd2和ub-pcna去泛素化，进而激活dna交联损伤修复，促进癌细胞存活。usp1在多种人类肿瘤中高表达，与肿瘤的发生发展密切相关，其作为肿瘤治疗靶点受到广泛关注。
2、基于crispr技术的全基因组靶点敲除研究显示，usp1与brca1/2突变或其它同源重组修复缺陷(hrd)存在合成致死效应。从作用机制来看，usp1和parp分属dna交联损伤和单链损伤修复通路中的关键调控蛋白，两者互为补充促进dna损伤修复以免产生具有细胞致死毒性的dna双链断裂。因此，usp1是dna损伤修复领域极具临床价值的重要靶点。
3、专利技术详述
4、本公开涉及式i化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
5、
6、其中，
7、x1、x2和x3分别独立地选自c(r1)或n；
8、x4、x5、x6和x7分别独立地选自c(r5)或n；
9、每个r1和r5分别独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-cooh、nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-
10、或者两个碳原子上的r1和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的c5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基；
11、或者相邻两个碳原子上的r5和其所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的c5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基；
12、r2选自c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基或c5-7环烯基，所述c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和c5-7环烯基任选独立地被一个或多个r2a取代；
13、l选自-(c(r3r4))m-、-o-、-s-、-n(r7)-、-c(＝o)-、-s(o)-、-s(o)2-；
14、每个r3和r4分别独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-cooh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-coc1-12烷基、-oc(o)c1-12烷基、-c(o)oc1-12烷基、-oc(o)oc1-12烷基、-so2c1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、-n(c1-12烷基)so2c1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-so2n(c1-12烷基)2、-conh2、-conhc1-12烷基、-con(c1-12烷基)2、-nhcoc1-12烷基、-n(c1-12烷基)coc1-12烷基、c3-12环烷基、c3-12环烯基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-coc1-12烷基、-oc(o)c1-12烷基、-c(o)oc1-12烷基、-oc(o)oc1-12烷基、-so2c1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、-n(c1-12烷基)so2c1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-so2n(c1-12烷基)2、-conh2、-conhc1-12烷基、-con(c1-12烷基)2、-nhcoc1-12烷基、-n(c1-12烷基)coc1-12烷基、c3-12环烷基、c3-12环烯基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；
15、或r3和r4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
16、或相邻两个碳原子上的r3和r3、r3和r4、r4和r3、r4和r4和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
17、r6选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-cooh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-coc1-12烷基、-oc(o)c1-12烷基、-c(o)oc1-12烷基、-oc(o)oc1-12烷基、-so2c1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、-n(c1-12烷基)so2c1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-so2n(c1-12烷基)2、-conh2、-conhc1-12烷基、-con(c1-12烷基)2、-nhcoc1-12烷基、-n(c1-12烷基)coc1-12烷基、c3-12环烷基、c3-12环烯基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-coc1-12烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
2.权利要求1所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述X1、X2和X3中至少有一个选自C(R1)；优选的，X3选自C(R1)，X1和X2选自C(R1)或N；或X2选自C(R1)，X1和X3选自C(R1)或N；或X1选自N，X2和X3选自C(R1)或N；进一步优选的，X1选自N，X2和X3选自C(R1)；或X1、X2和X3均选自C(R1)；
3.权利要求2所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基
4.权利要求1所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或C3-10环烯基，所述C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基和C3-10环烯基任选独立地被1个、2个、3个或4个R2a取代；优选的，R...
【技术特征摘要】
1.式i化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
2.权利要求1所述式i化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述x1、x2和x3中至少有一个选自c(r1)；优选的，x3选自c(r1)，x1和x2选自c(r1)或n；或x2选自c(r1)，x1和x3选自c(r1)或n；或x1选自n，x2和x3选自c(r1)或n；进一步优选的，x1选自n，x2和x3选自c(r1)；或x1、x2和x3均选自c(r1)；
3.权利要求2所述式i化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每个r1和r5分别独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-cooh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-coc1-6烷基、-oc(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、-oc(o)oc1-6烷基、-so2c1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、-n(c1-6烷基)so2c1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-conh2、-conhc1-6烷基、-con(c1-6烷基)2、-nhcoc1-6烷基、-n(c1-6烷基)coc1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-coc1-6烷基、-oc(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、-oc(o)oc1-6烷基、-so2c1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、-n(c1-6烷基)so2c1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-conh2、-conhc1-6烷基、-con(c1-6烷基)2、-nhcoc1-6烷基、-n(c1-6烷基)coc1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；优选的，每个r1和r5分别独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-cooh、-nh2、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、-coc1-3烷基、-oc(o)c1-3烷基、-c(o)oc1-3烷基、-oc(o)oc1-3烷基、-so2c1-3烷基、-nhso2c1-3烷基、-n(c1-3烷基)so2c1-3烷基、-so2nh2、-so2nhc1-3烷基、-so2n(c1-3烷基)2、-conh2、-conhc1-3烷基、-con(c1-3烷基)2、-nhcoc1-3烷基、-n(c1-3烷基)coc1-3烷基、c3-6环烷基、c3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、-coc1-3烷基、-oc(o)c1-3烷基、-c(o)oc1-3烷基、-oc(o)oc1-3烷基、-so2c1-3烷基、-nhso2c1-3烷基、-n(c1-3烷基)so2c1-3烷基、-so2nh2、-so2nhc1-3烷基、-so2n(c1-3烷基)2、-conh2、-conhc1-3烷基、-con(c1-3烷基)2、-nhcoc1-3烷基、-n(c1-3烷基)coc1-3烷基、c3-6环烷基、c3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；进一步优选的，每个r1和r5分别独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、-so2nh2、-conh2、c3-6环烷基、c3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-oh、-nh2、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、-so2nh2、-conh2、c3-6环烷基、c3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
4.权利要求1所述式i化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2选自c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或c3-10环烯基，所述c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基和c3-10环烯基任选独立地被1个、2个、3个或4个r2a取代；优选的，r2选自c3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基或c3-6环烯基，所述c3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基和c3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘保民，胡进发，张寅生，陈正帮，陈雨辰，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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