本发明专利技术涉及一种奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途，本发明专利技术所述奥贝胆酸衍生物具有下式(I)所示的结构，其中R1、R2、R3、R4、m和n按权利要求书中定义，本发明专利技术还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗FXR-介导的疾病或状况的药物中的用途，其中，所述FXR-介导的疾病或状况选自慢性肝病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，淤胆失调，代谢疾病；优选地，所述肾病为糖尿病肾病；所述心血管疾病选自动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，其中动脉硬化为动脉粥样硬化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及奥贝胆酸衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及奥贝胆酸衍生物在制备预防或治疗FXR-介导的疾病或状况的药物中的用途，其中，所述FXR-介导的疾病或状况选自慢性肝病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，淤胆失调，代谢疾病；优选地，所述肾病为糖尿病肾病；所述心血管疾病选自动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，其中动脉硬化为动脉粥样硬化。
技术介绍
奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，动物试验已证明其改善IR和减轻肝脏脂肪含量的作用。临床试验证明了奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外，尚可改善肝脏炎症和纤维化水平，并有一定的减轻体质量作用阻司。类法尼醇X受体(FXR)最初是孤儿核受体(orphannuclearreceptors)，其首次从鼠肝cDNA文库被鉴定(B.MForman等，Cell.81：687-693(1995))，它们是配体激活的转录因子核受体的家族成员，包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(D.J．Mangelsdorf等，Cell.83:841-850(1995)).如W000/37077所描述的，几种天然型的胆汁酸(特别是鹅胆酸、脱氧胆酸、石胆酸(litocholicacids)以及与牛磺酸和甘氨酸的相关轭合物）结合在一起并以生理浓度激活FXR。还认为FXR参与调节胆汁酸和胆固醇的内稳态。近来已经将法尼酯X受体(FXR)以及孕烷X受体(PXR)鉴定为胆汁酸的特舁性核受体。通过法尼酯X受体的活化，胆汁酸抑制胆汁酸合成作用中的所述限速酶的表达，其中所述的限速酶是胆固醇7a-羟化酶(Cyp7a)。胆汁酸对孕烷X受体的活化同时引发了所述胆固醇7a-羟化酶的表达以及所述胆汁酸代谢酶细胞色素P4503a的转录诱导(transcriptionalinduction)。还己知在高浓度下的胆汁酸对于细胞介导的免疫性以及巨噬细胞的功能会表现出免疫抑制作用。胆汁酸包括脱氧胆酸(DCA)以及鹅脱氧胆酸(CDCA)，已经证明它们对于存在于巨噬细胞中的细胞因子的脂多糖(LPS)诱导型升高具有抑制活性，其中所述的细胞因子包括白细胞介素(11)-l，白细胞介素-6，以及肿瘤坏死因子Q(TNFQ)。奥贝胆酸的另一不足是该药尚有半衰期短，口服利用率不高的缺陷。针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于通过对奥贝胆酸的结构改造，合成了一系列奥贝胆酸衍生物的新化合物，化合物进入体内后的半衰期显著延长，口服利用率明显提高。
技术实现思路
：本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型奥贝胆酸衍生物，从而开发疗效好、副作用小的用于预防或治疗FXR-介导的疾病的新的药物。具体而言，本专利技术第一方面提供了具有以下式(I)所示的奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体。本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体的方法。本专利技术第三方面提供制备本专利技术第一方面所述奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体。本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面所述奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体在用于预防或治疗FXR-介导的疾病或状况的药物中的用途，其中，所述FXR-介导的疾病或状况选自慢性肝病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，淤胆失调，代谢疾病；优选地，所述肾病为糖尿病肾病；所述心血管疾病选自动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，其中动脉硬化为动脉粥样硬化。本专利技术第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术第一方面所述奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体以及任选的药学可接受的载体。附图说明图1为试验例2药代动力学评价为了实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：为了实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：本专利技术第一方面提供了具有式(I)所示的式(I)所示的奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体，（I）其中：m为0至1的整数；n为0至6的整数；R1或R2是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；R3或R4是独立是氢，，，或；（波浪线表示连接位置）；其中R5为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；其中所述氨基酸包括D氨基酸、L氨基酸以及DL氨基酸。R6或R7独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。本专利技术提供奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物中具有代表性的化合物如下：化合物1-1：化合物1-2：化合物1-3：化合物2-1：化合物2-2：化合物2-3：化合物3-1：化合物3-2：化合物3-3：化合物4-1：化合物4-2：化合物4-3：化合物5：化合物6-1化合物6-2化合物6-3化合物7：化合物8：化合物9：化合物10：化合物11化合物12。本专利技术所用术语“药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐、钠盐、镁盐、钾盐、钙盐、胆碱盐、葡甲胺盐等。所述的溶剂化合物为水合物、醇合物等。选择和制备药物可接受的盐或溶剂化合物等是本领域技术人员公知技术。根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的化合物1-6可以通过下述方式制备：根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的化合物7、化合物8可以通过下述方式制备：根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的化合物9、化合物10可以通过下述方式制备：根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的化合物11、化合物12可以通过下述方式制备：本专利技术还提供含有本专利技术奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体，在制备用于预防或治疗FXR-介导的疾病或状况的药物中的用途，其中，所述FXR-介导的疾病或状况选自慢性肝病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，淤胆失调，代谢疾病；优选地，所述肾病为糖尿病肾病；所述心血管疾病选自动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，其中动脉硬化为动脉粥样硬化。本专利技术还提供含有本专利技术奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体的药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体以及任选的药学可接受的载体。本专利技术所获得的奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体可以单独或以药物组合的形式给药。本专利技术药物组合可根据给药途径配成各种适本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)所示的奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体， （I）其中：m 为0至1的整数；n 为0至6的整数；R1或R2是独立是氢或C1‑C8烷基或任选地取代的C1‑C8烷基；R3 或R4是独立是氢，，，或； 其中R5为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3‑二氨基丙酸、2，4‑二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸； R6或R7独立地是氢、C1‑C10烷基、C1‑C10烯基、C1‑C10烷氧基、芳基 C1‑C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或 C(O)R’，其中所述 R’为氢、C1‑C10烷基、C1‑C10烯基、C1‑C10烷氧基、芳基 C1‑C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。
【技术特征摘要】
1.式(I)所示的奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体，（I）其中：m为0至1的整数；n为0至6的整数；R1或R2是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；R3或R4是独立是氢，，，或；其中R5为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；R6或R7独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体，其特征在于，所述氨基酸为D型、L型和DL型。3.根据权利要求1所述的奥贝胆酸衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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