磺酰基氨基羰基衍生物、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为FXR和/或TGR5激动剂的用途，该激动剂为式I所示的磺酰基氨基羰基衍生物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化物，水合物，多晶型体，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明专利技术涉及的化合物可用于治疗由FXR和/或TGR5介导的疾病和症状，包括：原发性胆汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝，门静脉高压症，胆汁酸腹泻和胆汁淤积，II型糖尿病和减肥以及其他治疗领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同组分组合物其异构体、前药或药学上可接受的盐、稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。
技术介绍
法尼酯X受体(FXR)是核激素受体超级家族中的一员，属于由配体激活的转录因子之一，这个家族包括类固醇受体，视黄醇受体，和甲状腺荷尔蒙受体。FXR广泛存在于肝脏，肠道，肾脏，肾上腺和其他胆酸存在的组织中。胆酸或其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶联物是已知的FXR内源性配体，包括鹅去氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，他们可以在生理浓度下与FXR结合并激活FXR受体。FXR在胆汁平衡、糖代谢和脂类代谢中起到重要的调控作用。胆酸是胆固醇的代谢产物，在肝脏合成后分泌到十二指肠里，它们的作用是增加膳食中的脂类和维生素溶解度和帮助吸收。大部分的胆酸随后在回肠里通过肠肝循环再度回到肝脏。在肝脏，胆固醇转化成胆酸是通过反馈机制来调节的。胆酸降低细胞色素P450CYP7A的转录，后者编码一种用来催化限速步骤中胆汁酸的合成的蛋白酶。在回肠里，胆酸诱导肠胆酸结合蛋白(IBABP)的产生。IBABP是一种细胞质蛋白，通过其与胆酸很高的结合能力，可能起到参与胆酸的细胞摄取和运输的作用。总之，在胆汁酸和胆固醇体内平衡中，FXR同时刺激IBABP产生和抑制靶基因(CYP7A)的表达。FXR参与许多生理过程，在控制肝脏的脂质，胆固醇和碳水化合物的代谢方面起到至关重要的作用(Inflamm Res.2015，64，9-20)，包括肝胆汁淤积，胆石病，葡萄糖代谢，肠上皮的保护，肝细胞再生，肠道和肝脏肿瘤的形成，糖尿病所性引发的肾病，改善阴茎勃起功能障碍，血管反应调节，抑制肺部炎症感染等等。由于这些不同的生理功能,FXR是一个有价值的潜在药物靶标。有许多合成的配体激动剂已经开发出来(Current Topics in Medicinal Chemistry,2014,14,2188-2205)。FXR激动剂似乎有特定的保肝作用，可以防止脂肪在肝脏的累积和降低肝脏的纤维化和炎症。FXR激动剂目前在临床开发上主要是用于治疗严重肝脏疾病，包括原发性胆汁性肝硬化(PBC，一种由于胆汁淤积所造成的肝脏慢性炎症)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精肝炎(NASH)，肝脏再生和炎性肠病(IBD)等等。除了调节肠肝循环，甘油三酯，胆固醇等肝特异性功能外，胆酸还能调节能源和葡萄糖稳态。FXR被发现控制着肠道中(回肠)一个关键的细胞因子FGF-15/19的表达(Cell Metab.2005,2,217)。FGF-15/19具有胰岛素增敏，体重降低和血脂降低的作用，从而进一步将FXR激动剂的作用延伸至其它所有响应于FGF15/19的组织中。除了激活FXR，胆酸和二次胆酸(比如LCA)还可以激活四个其它的核激素受体(PXR，CAR，VDR，和FXRS)和一个重要的G蛋白偶联受体TGR5(也称为GPBAR1或者M-BAR)。TGR5的表达因器官而异，存在于内分泌腺体，脂肪，肌肉，免疫器官，脊髓，和肠神经系统。TGR5促进cAMP的合成和胰高血糖素样肽(GLP-1)和分泌，从而来达到调节脂质，葡萄糖和能量代谢等若干代谢功能(Br J Pharmacol，2012，165:414-423.)，从而提示了它一系列的细胞和生理活性。它的激活可以控制血糖，调节血脂平衡，提高能量消耗，并发挥抗炎作用及抗癌作用等，进而有望成为治疗一系列代谢性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物靶点。TGR5在胆汁酸代谢的作用已经在灭活TGR5鼠上得到证实。相比野生型小鼠，TGR5灭活鼠的胆汁酸池容量显著降低21％～25％，表明TGR5促进胆汁酸的动态平衡。TGR5的激活也增加了内皮一氧化氮酶的表达(Trends Pharmacol Sci，2009，30:139-159.)，它可能限制了胆汁酸的肝毒性和脂质过氧化作用。另外，TGR5还和糖及能量的代谢相关，使得TGR5激动剂及其衍生物有望用于潜在治疗二型糖尿病和肥胖症(Animal Cells and Systems,2014，18,359–364)。此外，TGR5还发现可以调节单核细胞的炎症细胞因子，证明TGR5紧密参与调节人类疾病中的免疫及炎性反应。近年研究表明，FXR及TGR5在糖代谢、脂代谢、能量代谢及胆汁调节等方面发挥重要作用，这使它们成为代谢综合症、糖尿病、异常血脂症、动脉粥样硬化和胆汁淤积肝病等疾病的潜在靶标。尽管，对这两个靶点的研究还在不断深入，但目前还没有针对这两个靶点的药物上市，因此还有很大的开发空间。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了一种对于法尼酯衍生物X受体(FXR)和/或G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)具有调节作用的磺酰基氨基羰基类衍生物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。一方面，本专利技术提供了一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；其中，A2选自-C(O)N(R12)S(O)2-、或者-S(O)2N(R12)C(O)-；A1选自连接键、或者-(CH2)n-；n为1、2、3或4；L选自连接键、或者-CHR9-；R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者R选自-NR10R10a；并且，当A2为-S(O)2N(R12)C(O)-时，R不选自-NR10R10a；R1选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、或卤素；R2选自氢、取代或未取代的烷基、或羟基；R3选自氢、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或卤素；R4和R5分别独立的选自氢、羟基、-OC(O)CH3，-OS(O)3H,-OP(O)3H，-P(O)3H2，或-OC6H8O6H；或者，R4和R5共同形成羰基；R6和R6’分别独立地选自氢或羟基；R7选自氢、羟基、烷氧基或卤素；R8选自氢、或取代或未取代的烷基；R9选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；或者，R8和R9通过碳原子相互连接形成3-6元环烷基；当所述的R1、R2、R3、R8、或R9分别独立地为取代的烷基时，可被1-3个选自卤素、羟基、烷基或环烷基的取代基取代在任意位置。当所述的R为取代或的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基时，可被1-3个R11取代在任意位置。当所述A2为-C(O)N(R12)S(O)2、或者-S(O)2N(R12)C(O)-时，所述R优选为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-10环烷基C1-3烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基C1-3烷基、取代或未取代的苯基C1-3烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基C1-3烷基；所述的R为取代的C1-6烷基、取代的C3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；其中，A2选自‑C(O)N(R12)S(O)2‑、或者‑S(O)2N(R12)C(O)‑；A1选自连接键、或者‑(CH2)n‑；L选自连接键、或者‑CHR9‑；R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、或‑NR10R10a；并且，当A2为‑S(O)2N(R12)C(O)‑时，R不选自‑NR10R10a；当所述的R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基时，可被1‑3个R11取代在任意位置；R1选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、或卤素；R2选自氢、取代或未取代的烷基、或羟基；R3选自氢、取代或未取代的烷基、2‑丙烯基、或卤素；R4和R5分别独立的选自氢、羟基、‑OC(O)CH3，‑OS(O)3H，‑OP(O)3H，‑P(O)3H2，或‑OC6H8O6H；或者，R4和R5共同形成羰基；R6和R6’分别独立地选自氢或羟基；R7选自氢、羟基、烷氧基或卤素；R8选自氢、或取代或未取代的烷基；R9选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；或者，R8和R9通过碳原子相互连接形成3‑6元环烷基；当所述的R1、R2、R3、R8、或R9分别独立地为取代的烷基时，可被1‑3个选自卤素、羟基、烷基或环烷基的取代基取代在任意位置；R10和R10a分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；或者，所述的R10和R10a与它们所连接的氮原子一起形成4‑8元的单杂环烷基；R11选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、氨基烷基、羟基烷基、磺酰基、‑C(O)OR13、‑S(O)0‑2R13、‑S(O)0‑2NR13R13a、‑OC(O)R13、‑OC(O)NR13R13a、‑NR13R13a、‑NHC(O)R13、‑NHC(O)NR13R13a、‑NHS(O)2R13、‑NHS(O)2NR13R13a、‑C(O)R13、‑C(O)NR13R13a、或‑(CH2)nNR13R13a；当所述的R11为取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时，可被1‑3个选自卤素、羟基、氨基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷基或卤代C1‑3烷氧基的取代基取代在任意位置；R12选自氢或烷基；R13和R13a分别独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；或者，所述的R13和R13a与它们所连接的N原子一起形成4‑8元的单杂环烷基；n为1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
2015.04.28 CN 20151021201781.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；其中，A2选自-C(O)N(R12)S(O)2-、或者-S(O)2N(R12)C(O)-；A1选自连接键、或者-(CH2)n-；L选自连接键、或者-CHR9-；R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、或-NR10R10a；并且，当A2为-S(O)2N(R12)C(O)-时，R不选自-NR10R10a；当所述的R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基时，可被1-3个R11取代在任意位置；R1选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、或卤素；R2选自氢、取代或未取代的烷基、或羟基；R3选自氢、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或卤素；R4和R5分别独立的选自氢、羟基、-OC(O)CH3，-OS(O)3H，-OP(O)3H，-P(O)3H2，或-OC6H8O6H；或者，R4和R5共同形成羰基；R6和R6’分别独立地选自氢或羟基；R7选自氢、羟基、烷氧基或卤素；R8选自氢、或取代或未取代的烷基；R9选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；或者，R8和R9通过碳原子相互连接形成3-6元环烷基；当所述的R1、R2、R3、R8、或R9分别独立地为取代的烷基时，可被1-3个选自卤素、羟基、烷基或环烷基的取代基取代在任意位置；R10和R10a分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；或者，所述的R10和R10a与它们所连接的氮原子一起形成4-8元的单杂环烷基；R11选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基烷基、羟基烷基、磺酰基、-C(O)OR13、-S(O)0-2R13、-S(O)0-2NR13R13a、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R13a、-NR13R13a、-NHC(O)R13、-NHC(O)NR13R13a、-NHS(O)2R13、-NHS(O)2NR13R13a、-C(O)R13、-C(O)NR13R13a、或-(CH2)nNR13R13a；当所述的R11为取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时，可被1-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；R12选自氢或烷基；R13和R13a分别独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；或者，所述的R13和R13a与它们所连接的N原子一起形成4-8元的单杂环烷基；n为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐；其特征在于：所述R选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-10环烷基C1-3烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基C1-3烷基、取代或未取代的苯基C1-3烷基、或取代或未取代的5-10元杂芳基C1-3烷基；当所述的R为取代的C1-6烷基、取代的C3-10环烷基、取代的3-10元杂环烷基、取代的苯基、取代的萘基、取代的5-10杂芳基、取代的C3-10环烷基C1-3烷基、取代的3-10元杂环烷基C1-3烷基、取代的苯基C1-3烷基或者取代的5-10杂芳基C1-3烷基时，可被1-3个R11取代在任意位置。3.根据权利要求2所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐；其特征在于：所述R11选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-3烷基、3-8元杂环烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、5-6元杂芳基C1-3烷基、3-8元杂环烷基C1-3烷氧基、C3-8环烷基C1-3烷氧基、苯基C1-3烷氧基、5-6元杂芳基C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(O)OR13、-S(O)0-2R13、-S(O)0-2NR13R13a、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R13a、-NR13R13a、-NHC(O)R13、-NHC(O)NR13R13a、-NHS(O)2R13、-NHS(O)2NR13R13a、-C(O)R13、-C(O)NR13R13a、或-(CH2)nNR13R13a；当所述的R11为取代的C3-8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的苯基或取代的5-6元杂芳基时，可被1-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：利群，高大新，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31