MNK抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种如式I或I’所示结构的新型MNK抑制剂。本发明专利技术的MNK抑制剂在体内和体外均具有良好的抑制MNK1和/或MNK2水平的作用，进一步本发明专利技术的MNK抑制剂还可以有效治疗MNK1和/或MNK2介导的疾病，例如：癌症。

MNK inhibitors

【技术实现步骤摘要】
MNK抑制剂
本专利技术涉及一种新型MNK抑制剂、其药物组合物及其作为癌症治疗剂的用途。
技术介绍
MAP相互作用性激酶1和2(MNK1和MNK2)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以被ERK或p38激活并且能够使真核起始因子4E(eIF4E)磷酸化，在蛋白质的合成和细胞功能稳定中至关重要。eIF4E涉及到帽(cap)-依赖性翻译启动。eIF4E蛋白于mRNA的5'帽结构相互结合，对于帽依赖性翻译启动是必需的。多项证据表明eIF4E在体内表现出真正的致癌促进作用。eIF4E在多种类型的人类癌症中过度表达，并且与肿瘤患者的预后不良有关(MamaneY,etal.Oncogene,200423:3172-79；GraffJR,etal.,CancerRes,200969:3866-73；RuggeroD,etal.NatMed,200410:484-6)，包括结肠癌、乳腺癌(Chrestensen,C.A.,etal.,J.Biol.Chem.,2007282(7):4243-52)、膀胱癌、肺癌、前列腺癌(Tomlins,S.A.,etal.,Nat.Genet.,200739(1):41-51)、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤(Bredel,M.,etal,CancerRes.,200565(10):4088-96)、卵巢癌(Hendrix,N.D.,etal.,CancerRes.,200666(3):1354-62)、胰腺癌(Lapointe,J.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004,101(3):811-16)等。同样的，过表达eIF4E的转基因小鼠在多个器官中的肿瘤发生率大大提高。临床结果显示，不仅仅eIF4E的过表达有助于肿瘤的进展，即使是eIF4E的过磷酸化也可以有助于肿瘤的进展。已经在多种实体瘤和淋巴瘤中观察到eIF4E磷酸化的增强与患者的预后不良相关，特别是在非小细胞肺癌中。MNK1在血液系统恶性肿瘤中高表达(WorchJ.,etal.,Oncogene,200423:9162-72)，MNK1和MNK2在实体肿瘤如胶质瘤和卵巢癌中表达均上调。MNK/eIF4E轴参与促血管生成，抗细胞凋亡的表达，细胞周期和运动蛋白，Ser209位点上eIF4E的磷酸化促进其致癌潜力(Topisirovic,I.,etal.,CancerRes.,200464(23):8639-42)，而MNK1/2是已知驱动该过程的唯一激酶。MNK1/2对eIF4E的磷酸化可以促进多种促癌基因蛋白的表达，包括MCL-1(Wendel,H.G.,etal.,GenesDev.,200721(24):3232-37)，FGF2，c-Myc，VEGF，MMP3，CCL2，BIRC2，cyclinD1(DeBenedetti,A.,etal.,CellBiol.,1999,31(1):59-72)，细胞周期蛋白D3(Graff,J.R.,etal.,CancerRes.,200868(3):631-34)和ODC。并且在Ras和c-Myc诱导的转化过程中是必需的。在多条细胞内信号传导途径中起到关键作用。包括雷帕霉素复合物1(mTORC1)和ERK(经典MAP激酶)途径。这两条信号传导途径都经常在癌症中被激活。目前，有多份关于MNK1和/或MNK2抑制剂的专利公开，例如：WO2015/200481，WO2017/075394，WO2017/075412，WO2017/087808公开了一系列异吲哚-1-酮和2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮类化合物；WO2017/085484，WO2017/085483，WO2014/044691，WO2014/048894公开了一系列噻唑并嘧啶和吡咯并嘧啶类化合物；WO2015/050505，WO2013/147711公开了一系列咪唑并哒嗪类化合物。尽管对MNKs研究在不断深入，也有小分子实体进入临床研究阶段，但是还没有真正的进入市场的MNK抑制剂，随着对MNK抑制剂构效关系的不断深入研究，本专利技术公开了一类新型的MNK抑制剂，具有良好的MNK1和MNK2抑制效果。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了一种新型如式I或I’所示化合物、其药物组合物及应用。本专利技术的如式I或I’所示化合物具有良好的MNK1和/或MNK2抑制作用，可以有效治疗和/或缓解由MNK1和/或MNK2介导的各种相关疾病，例如癌症。本专利技术提供了一种如式I所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，W1和W2分别独立地为＝O、＝S、＝NH、＝N-OH或＝N-O(C1-6烷基)；R为-NH-Cy或Cy；R1为H、-OH、-NH2、RA、-NH-RA、-NH-C(O)-RA或-O-RA；R2为H、CN、氘代C1-4烷基或RB；R3为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；所述R3为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；R4为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基或3-8元杂环烷基C1-6烷基；所述R4为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；所述R1、R2、R3和R4分别为独立取代基，或者1)R1和R3相互连接形成3-10元杂环烷基；所述3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；2)R2和R3相互连接形成3-10元杂环烷基；所述3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；3)R3和R4与其共同连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述C3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；或4)R2和R3相互连接与α键共同形成双键；R5和R5a分别独立地为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；Cy为5-10元杂芳环；所述Cy为未取代，或者选择性被1～3个选自卤素、-CN、-NH2、-NHOH、-OH、-RC、-ORC、-NHRC、-NH-ORC、-NHC(O)RC、-C(O)RC和-C(O)N(RC)2的取代基取代在任意位置；每个RA独立地为C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；所述RA为未取代，或者选择性被1～3个选自卤素、-OH、-NH2、氧代基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基的取代基取代在任意位置；每个RB独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5-6元杂芳基)、-(CH2)n-C3-8环烷基或-(CH2)n-(3-8元杂环烷基)；所述RB为未取代，或者选择性被1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I或I’所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
20181130 CN 2018114543618;20190109 CN 2019100188861.一种如式I或I’所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；



其中，W1和W2分别独立地为＝O、＝S、＝NH、＝N-OH或＝N-O(C1-6烷基)；
A1为N或CR5；
A2为N或CR5a；
A3为N或CR5b；
R为-NH-Cy或Cy；
R1为H、-OH、-NH2、RA、-NH-RA、-NH-C(O)-RA或-O-RA；
R2为H、CN、氘代C1-4烷基或RB；
R3为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；所述R3为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；
R4为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基或3-8元杂环烷基C1-6烷基；所述R4为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；
所述R1、R2、R3和R4分别为独立取代基，或者
1)R1和R3相互连接形成3-10元杂环烷基；所述3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；
2)R2和R3相互连接形成3-10元杂环烷基；所述3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；
3)R3和R4与其共同连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述C3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；或
4)R2和R3相互连接与α键共同形成双键；
R5、R5a和R5b分别独立地为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；
Cy为5-10元杂芳环；所述Cy为未取代，或者选择性被1～3个选自卤素、-CN、-NH2、-NHOH、-OH、-RC、-ORC、-NHRC、-NH-ORC、-NHC(O)RC、-C(O)RC和-C(O)N(RC)2的取代基取代在任意位置；
每个RA独立地为C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；所述RA为未取代，或者选择性被1～3个选自卤素、-OH、-NH2、氧代基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基的取代基取代在任意位置；
每个RB独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5-6元杂芳基)、-(CH2)n-C3-8环烷基或-(CH2)n-(3-8元杂环烷基)；所述RB为未取代，或者选择性被1～3个R9取代在任意位置；
每个RC独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-(CH2)n-OC1-6烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5-6元杂芳基)、-(CH2)n-C3-8环烷基、-(CH2)n-(3-8元杂环烷基)或-(3-8元杂环烷基)-C1-6烷基；所述RC为未取代，或者选择性被1～3个R10取代在任意位置；
每个R9和每个R10分别独立地为H、-CN、-NO2、-SH、-NH2、-OH、-C(O)OH、-NHC(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-C(O)Ra、卤素、氧代基、酯基、酰胺基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-(C1-4烷氨基)或-(CH2)n-(C1-4烷氧基)；
每个Ra独立地为C1-6烷基或C2-6烯基；
n为1、2、3或4。


2.如权利要求1所述的如式I或I’所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R为其中，R6、R7和R8分别独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-NHOH、-OH、-RC、-ORC、-NHRC、-NH-ORC、-NHC(O)RC或-NHS(O)2RC；R6和R7分别为独立取代基，或者R6和R7相互连接形成杂芳基或杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自卤素、-CN、-NH2、-NHOH、-OH、-RC、-ORC、-NHRC、-NH-ORC、-NHC(O)RC、-C(O)RC和-C(O)N(RC)2的取代基取代在任意位置。


3.如权利要求2所述的如式I或I’所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R6为H、F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-O-正丙基、-O-异丙基、环丙基或1-甲基-1H-吡唑基；
和/或，R7为H、-NH2、-NHRC、-NH-ORC或-NHC(O)RC；
和/或，R8为H。


4.如权利要求2所述的如式I或I’所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R为其中，R11和R12分别独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-NHOH、-OH、-RC、-ORC、-NHRC、-NH-ORC或-NHC(O)RC。


5.如权利要求4所述的如式I或I’所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R8为H；
和/或，R11为H；
和/或，R12为H。


6.如权利要求1所述的如式I或I’所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R9为H、-NH2、-OH、F、Cl、＝O、-NHC(O)-C2-6烯基、-C(O)-C2-6烯基、-NHS(O)2-C2-6烯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基。


7.如权利要求1所述的如式I或I’所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，W1为O；W2为O；
和/或，R1为H、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)或-NH(CH2CH＝CH2)；
和/或，R2为H、CD3、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、或5-6元杂芳基；所述R2为未取代，或者选择性被1～3个选自F、Cl、-OH、-NH2、＝O、-OCH3、-N(CH3)2和-NHC(O)CH＝CH2的取代基取代在任意位置；
和/或，R3为H、甲基或乙基；
和/或，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述R4为未取代，或者选择性被1～2个或1个选自氟、氯、甲基和三氟甲基的取代基取代在任意位置；
和/或，R5为氢、卤素或C1-4烷基；
和/或，R5a为H；
和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨和平，高大新，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31