HCV NS5A的抗病毒化合物抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)抗病毒化合物、含有所述化合物的组合物和包括给药所述化合物的治疗方法，以及用于制备所述化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2013年5月15日、申请号为201380029171.0、专利技术名称为“HCVNS5A的抗病毒化合物抑制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月14日提交的美国申请No.13/831,116和2012年5月16日提交的美国临时申请No.61/647,966的优先权，将这两篇以全部内容通过引用并入本申请中。
技术介绍
丙肝被认为是一种特征在于肝病的慢性肝脏病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物广泛使用并且已经显示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它们的实用性。丙肝病毒(HCV)的抑制剂用于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断试验中。对新的HCV治疗剂存在需求。特别地，对具有广泛地对抗HCV基因型(例如，基因型1a、1b、2a、3a、4a)活性的HCV治疗剂存在需求。还特别需求不太容易产生病毒抗药性的药剂。在AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物剂和化疗)，2010年9月，第54卷，p.3641-3650中已经描述了用于基因型1a和1b的HCNS5A的抑制剂的耐药性突变。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了通式(I)的化合物：E1a-V1a–C(＝O)-P1a-W1a-P1b-C(＝O)-V1b-E1b(I)其中：W1a是并且W1a可选被一个或多个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环和氰基的基团取代；Y5是-O-CH2-、-CH2-O-、-O-C(＝O)-或-C(＝O)-O-；X5是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；E1a是-N(H)(烷氧基羰基)、-N(H)(环烷基羰基)或-N(H)(环烷氧基羰基)；或E1a-V1a合在一起是R9a；E1b是-N(H)(烷氧基羰基)、-N(H)(环烷基羰基)或-N(H)(环烷氧基羰基)；或E1b-V1b合在一起是R9b；V1a和V1b各自独立地选自：P1a选自：P1b选自：和R9a和R9b各自独立地选自：或其药物学上可接受的盐或前药；如果Y5是-O-CH2-或-CH2-O-时，那么发生以下的至少一种情况：(1)V1a和V1b中的至少一个选自(af)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)、(ak)、(al)、(am)、(an)、(ao)、(ap)或(aq)；或(2)P1a选自(be)、(bf)、(bg)、(bh)、(bi)、(bj)、(bk)、(bl)、(bm)、(bn)、(bo)、(bq)或(br)；或(3)P1b选自(be)、(bf)、(bg)、(bh)、(bi)、(bj)、(bk)、(bl)、(bm)、(bn)、(bo)、(bp)、(bq)或(br)。本专利技术还提供了是本专利技术的化合物的同位素富集化合物，其在化合物中的一个或多个位置包括富集的同位素。本专利技术还提供了包括本专利技术的化合物或其药物学上可接受的盐或前药和至少一种药物学上可接受载体的药物组合物。本专利技术还提供了用于治疗丙肝(HCV)的药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括至少一种其他的用于治疗HCV的治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗剂选自病毒唑、NS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV聚合酶的非核苷抑制剂，或其组合。在一个实施方案中，所述组合物进一步包含HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂。在一个实施方案中，HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂选自病毒唑、盐酸塔利韦林(viramidine)、左旋韦林(levovirin)、L-核苷或艾沙托立宾(isatoribine)。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包括本文中所述的化合物和至少一种HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，以及至少一种药物学上可接受的载体。在一个实施方案中，该组合物进一步包含干扰素、PEG化干扰素、病毒唑或其组合。在一个实施方案中，HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂是索非布韦(sofosbuvir)。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包括本文中所述的化合物和至少一种NS3蛋白酶抑制剂，以及至少一种药物学上可接受的载体。在一个实施方案中，该组合物进一步包括索非布韦。本专利技术还提供了进一步包括干扰素或PEG化干扰素的药物组合物。本专利技术还提供了进一步包括核苷类似物的药物组合物。本专利技术还提供了一种药物组合物，其中所述核苷类似物选自病毒唑、盐酸塔利韦林、左旋韦林、L-核苷或艾沙托立宾(isatoribine)，并且所述干扰素是α-干扰素或PEG化α-干扰素。本专利技术还提供了一种治疗丙肝的方法，所述方法包括将包含治疗有效量的本专利技术的化合物的药物组合物给药于病人。本专利技术还提供了一种抑制HCV的方法，包括将有效抑制HCV含量的本专利技术的化合物给药于患有与HCV活性相关病症的哺乳动物。本专利技术还提供了用于医疗(例如，用于抑制HCV活性或治疗与HCV活性相关的病症)的本专利技术的化合物，以及本专利技术的化合物用于制造用于抑制哺乳动物中的HCV或治疗与HCV活性相关病症的药物的用途。本专利技术还提供了合成方法和本文中公开的新中间产物，其用于制备本专利技术的化合物。本专利技术的一些化合物用于制备本专利技术的其他化合物。在另一个方面中，本专利技术提供了一种本专利技术的化合物，或其药物学上可接受的盐或前药，用于丙肝或丙肝相关疾病的预防性或治疗性治疗中。在另一个方面中，本专利技术提供了一种抑制样品中HCV活性的方法，其包括用本专利技术的化合物处理样品。已经发现通式(I)的化合物具有有用的对抗几种HCV基因型的活性。另外，通式(I)的特定化合物呈现出显著的对抗例如GT1中的抗药性变体的功效。具体实施方式现在将详细参照本专利技术的特定实施方案，在附带的结构和通式中说明其实例。尽管将结合列举的实施方案来描述本专利技术，但将理解它们不是用来将本专利技术限于那些实施方案。相反，本专利技术涵盖所有替换、改变和等价物，其包括在实施方案限定的本专利技术的范围内。化合物对本文中的通式(I)限定的“P”基团(例如，P1a和P1b)具有一个连接通式(I)的-C(＝O)-的键和一个连接W1a基团的键。将理解P基团的氮连接通式(I)的-C(＝O)-基团并且P基团的碳连接W1a基团。在W1a基团中，存在Y5基团。将Y5基团限定为-O-CH2-或-CH2-O-基团时，那些Y5基团具有方向性。Y5基团连接W1a基团，每个W1a基团的绘制都是相同的从左到右的方向。因此，例如，当Y5是-O-CH2-时，直接确定为以下的结构：例如，当Y5是-CH2-O-时，直接确定为以下的结构：在结构I中，W1a基团具有如I中所示的从左至右的方向，并且W1a如所绘制的。E1a-V1a–C(＝O)-P1a-W1a-P1b-C(＝O)-V1b-E1b(I)其中：W1a是例如，P1a基团连接W1a的咪唑基团，而P1b基团连接W1a的五环系统。“烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的C1-C18烃。实例是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物：E1a‑V1a–C(＝O)‑P1a‑W1a‑P1b‑C(＝O)‑V1b‑E1b   (I)其中：W1a是并且W1a可选被一个或多个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环和氰基的基团取代；Y5是‑O‑CH2‑、‑CH2‑O‑、‑O‑C(＝O)‑或‑C(＝O)‑O‑；X5是‑CH2‑CH2‑或‑CH＝CH‑；E1a是‑N(H)(烷氧基羰基)、‑N(H)(环烷基羰基)或‑N(H)(环烷氧基羰基)；或E1a‑V1a合在一起是R9a；E1b是‑N(H)(烷氧基羰基)、‑N(H)(环烷基羰基)或‑N(H)(环烷氧基羰基)；或E1b‑V1b合在一起是R9b；V1a和V1b各自独立地选自：P1a选自：P1b选自：和R9a和R9b各自独立地选自：或其药物学上可接受的盐或前药；如果Y5是‑O‑CH2‑或‑CH2‑O‑时，那么发生以下的至少一种情况：(1)V1a和V1b中的至少一个选自(af)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)、(ak)、(al)、(am)、(an)、(ao)、(ap)或(aq)；或(2)P1a选自(be)、(bf)、(bg)、(bh)、(bi)、(bj)、(bk)、(bl)、(bm)、(bn)、(bo)、(bq)或(br)；或(3)P1b选自(be)、(bf)、(bg)、(bh)、(bi)、(bj)、(bk)、(bl)、(bm)、(bn)、(bo)、(bp)、(bq)或(br)。...

【技术特征摘要】
2012.05.16 US 61/647,966;2013.03.14 US 13/831,1161.一种通式(I)的化合物：E1a-V1a–C(＝O)-P1a-W1a-P1b-C(＝O)-V1b-E1b(I)其中：W1a是并且W1a可选被一个或多个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环和氰基的基团取代；Y5是-O-CH2-、-CH2-O-、-O-C(＝O)-或-C(＝O)-O-；X5是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；E1a是-N(H)(烷氧基羰基)、-N(H)(环烷基羰基)或-N(H)(环烷氧基羰基)；或E1a-V1a合在一起是R9a；E1b是-N(H)(烷氧基羰基)、-N(H)(环烷基羰基)或-N(H)(环烷氧基羰基)；或E1b-V1b合在一起是R9b；V1a和V1b各自独立地选自：P1a选自：P1b选自：和R9a和R9b各自独立地选自：或其药物学上可接受的盐或前药；如果Y5是-O-CH2-或-CH2-O-时，那么发生以下的至少一种情况：(1)V1a和V1b中的至少一个选自(af)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)、(ak)、(al)、(am)、(an)、(ao)、(ap)或(aq)；或(2)P1a选自(be)、(bf)、(bg)、(bh)、(bi)、(bj)、(bk)、(bl)、(bm)、(bn)、(bo)、(bq)或(br)；或(3)P1b选自(be)、(bf)、(bg)、(bh)、(bi)、(bj)、(bk)、(bl)、(bm)、(bn)、(bo)、(bp)、(bq)或(br)。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述通式(I)的化合物由以下通式来表示：其中通式(A1)、(A2)、(A3)和(A4)中出现的咪唑环可选被一个或多个独立地选自卤素、卤代烷基、氰基和烷基的基团取代；或其药物学上可接受的盐或前药。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述通式(I)的化合物由以下通式来表示：其中通式(A2)和(A4)中出现的咪唑环可选被一个或多个独立地选自卤素、卤代烷基、氰基和烷基的基团取代；或其药物学上可接受的盐或前药。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E1a和E1b中的至少一个是-N(H)(烷氧基羰基)。5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E1a和E1b中的至少一个是-N(H)C(＝O)OMe。6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E1a和E1b都是-N(H)C(＝O)OMe。7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E1a和E1b中的至少一个是-N(H)(环烷基羰基)或-N(H)(环烷基氧羰基)。8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E1a和E1b中的至少一个是环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环丙基氧羰基氨基或环丁基氧羰基氨基。9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E1a和E1b各自独立地选自环丙基羰基氨基、环丁基羰...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·O·林克，杰瑞米·J·柯特尔，特里萨·亚历杭德拉·特雷霍·马丁，伊丽莎白·M·培根，
申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US