核苷氨基磷酸酯前药制造技术

本文公开了用于治疗哺乳动物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯前药化合物或其立体异构体，以及包含其的组合物及其制备方法。

Nucleoside aminophosphate prodrug

This paper discloses a nucleoside aminophosphate prodrug compound or its stereoisomer for the treatment of viral infections in mammals, as well as a composition containing it and a preparation method thereof.

【技术实现步骤摘要】
核苷氨基磷酸酯前药本申请是2008年3月26日提交的名称为“核苷氨基磷酸酯前药”的中国专利申请第200880018024.2的分案申请。本申请母案于2008年3月26日作为PCT国际专利申请提交，除美国外所有国家的指定申请人是美国公司Pharmasset,Inc.，仅美国的指定申请人是美国公民MichaelJosephSofia、美国公民JinfaDu、中华人民共和国公民PeiyuanWang和美国公民DhanapalanNagarathnam；本申请要求2007年3月30日提交的美国临时申请第60/909,315号、2007年10月24日提交的美国临时申请第60/982,309号以及2008年3月21日提交的美国非临时申请第12/053,015号的优先权。据此通过引用将上述各篇申请的内容完整地并入。专利
本专利技术涉及核苷氨基磷酸酯及其作为治疗病毒性疾病的药剂的用途。这些化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCVNS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。本专利技术提供了新型的化合物，以及这些化合物单独或与其他用于治疗HCV感染的抗病毒剂联合的用途。背景丙型肝炎病毒(HCV)感染是严重的健康问题，其在大量的受感染个体(据估计为全世界人口的2-15％)中导致慢性肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。根据美国疾病控制中心估计，仅在美国就有四百五十万人受感染。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿的受感染个体，每年至少有3至4百万人被感染。一旦被感染后，大约20％的人能清除该病毒，但是剩余的人可能在他们的余生中携带HCV。10％至20％的慢性感染个体最终发展成肝脏破坏性的硬化或癌症。该病毒性疾病在胃肠外通过被污染的血液和血液制品、被污染的针传播；或者通过性传播；以及从被感染的母亲或携带者母亲垂直传播给她们的后代。当前用于HCV感染的治疗限于重组干扰素α单独或与核苷类似物利巴韦林相结合的免疫疗法，其具有有限的临床益处。此外，没有针对HCV的完善疫苗。因此，迫切需要有效抗击慢性HCV感染的改进的治疗剂。HCV病毒体是包膜的正链RNA病毒，其带有单条约9600个碱基的寡核苷酸基因组序列，编码约3,010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白质产物由结构蛋白C、E1和E2以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A与NS4B和NS5A与NS5B组成。认为非结构(NS)蛋白为病毒复制提供了催化结构。NS3蛋白酶释放NS5B，该NS5B是来自多蛋白链的RNA依赖性RNA聚合酶。从在HCV复制循环中用作模板的单链病毒RNA合成双链RNA需要HCVNS5B聚合酶。因此，NS5B聚合酶被认为是HCV复制复合体中的必要组成部分(K.Ishi等,Heptology,1999,29:1227-1235；V.Lohmann等,Virology,1998,249:108-118)。HCVNS5B聚合酶的抑制阻止了双链HCVRNA的形成，因此构成了开发HCV特异性抗病毒疗法的具吸引力的途径。HCV属于共享许多共同特征的相当大的病毒家族。黄病毒科(Flaviviridae)病毒黄病毒科家族的病毒包括至少三种不同的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其在牛和猪中引起疾病；黄病毒属(flavivruses)，其为诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员为HCV。黄病毒属包括的成员超过68个，基于血清学亲缘关系进行分组(Calisher等,J.Gen.Virol,1993,70,37-43)。临床症状各异并且包括发热、脑炎和出血热(FieldsVirology,编辑:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven出版社,费城,PA,1996,第31章,931-959)。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251-264；Halstead,S.B.,Science,239:476-481,1988；Monath,T.P.,NewEng.J.Med,1988,319,641-643)。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型猪热病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊边境病病毒(BDV)(Moennig,V.等.Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。家养牲畜(牛、猪和绵羊)的瘟病毒感染在世界范围内造成了显著的经济损失。BVDV在牛中引起粘膜病，而且对于畜牧业具有显著的经济重要性(Meyers,G.和Thiel,H.J.,AdvancesinVirusResearch,1996,47,53-118；MoennigV.,等,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。人瘟病毒还没有象动物瘟病毒一样被广泛地表征。但是，血清学检查表明人类中相当多的瘟病毒暴露。瘟病毒与丙型肝炎病毒是黄病毒家族内近亲缘的病毒组。该家族中其他近亲缘的病毒包括GB病毒A、GB病毒A样物质、GB病毒B和GB病毒C(也称为G型肝炎病毒,HGV)。丙型肝炎病毒组(丙型肝炎病毒；HCV)由大量近亲缘但在基因型上可区别的感染人类的病毒组成。存在至少6种HCV基因型和超过50种的亚型。因瘟病毒与丙型肝炎病毒之间的相似性以及丙型肝炎病毒在细胞培养中有效生长的弱的能力，经常将牛病毒性腹泻病毒(BVDV)用作研究HCV病毒的替代品。瘟病毒与丙型肝炎病毒的遗传组成极为相似。这些正链RNA病毒具有一个编码病毒复制所需的所有病毒蛋白质的大的开放阅读框(ORF)。这些蛋白质可以表达为多蛋白，该多蛋白通过细胞蛋白酶和病毒编码的蛋白酶进行共翻译和翻译后加工，以获得成熟的病毒蛋白质。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白质位于接近羧基末端的范围之内。三分之二的ORF被称为非结构(NS)蛋白。瘟病毒与丙型肝炎病毒的ORF非结构蛋白部分的遗传组成和多蛋白加工极为相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒而言，在从非结构蛋白编码区的氨基末端到ORF羧基末端的连续顺序中，成熟的非结构(NS)蛋白由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B组成。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白质共享以特异性蛋白质功能为特征的序列域。例如，两组病毒的NS3蛋白质具有以丝氨酸蛋白酶和解旋酶为特征的氨基酸序列基序(Gorbalenya等,Nature,1988,333,22；Bazan和FletterickVirology,1989,171,637-639；Gorbalenya等,NucleicAcidRes.,1989,17,3889-3897)。同样地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白质具有以RNA指导的RNA聚合酶为特征的基序(Koonin,E.V.和Dolja,V.V.,Crir.Rev.Biochem.Molec.Biol.1993,28,375-430)。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白质在病毒生命周期中的实际作用和功能是完全类似的。在两种情况中，NS3丝氨酸蛋白酶负责其在ORF位置下游的多蛋白前体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，选自：(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)‑2‑(((R)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；2‑(((S)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；2‑(((R)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)‑2‑(((R)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)‑2‑(((S)‑(4‑氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)‑2‑(((R)‑(4‑氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；(S)‑2‑(((R)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(4‑氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；和(S)‑2‑(((R)‑(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(4‑氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯。...

【技术特征摘要】
2007.03.30 US 60/909,315;2007.10.24 US 60/982,309;1.化合物，选自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)-2-(((S)-(4-氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)-2-(((R)-(4-氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯。2.权利要求1的化合物，选自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯。3.权利要求1的化合物，选自：(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。4.权利要求1的化合物，选自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯，和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯。5.权利要求4的化合物，选自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯。6.权利要求4的化合物，选自：(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯。7.权利要求1的化合物，选自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯；和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯。8.权利要求7的化合物，选自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯。9.权利要求7的化合物，选自：(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸环己酯。10.药物组合物，包含权利要求1的化合物。11.权利要求10的药物组合物，还包括药学可接受的介质。12.权利要求11的药物组合物，包含有效量的权利要求1的化合物，用于治疗丙型肝炎感染。13.治疗受病毒感染的受试者的方法，包括向所述受试者给予有效量的权利要求1的化合物，所述病毒选自丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒和日本脑炎病毒。14.权利要求13的方法，其中所述病毒为丙型肝炎病毒。15.权利要求14的方法，还包括向受试者给予有效量的另一种抗病毒剂。16.化合物或其立体异构体，选自：(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基}-丙酸苄酯；{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-乙酸甲酯；(S)-2-{(2,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸苄酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{(3,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸仲丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸苄酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；(S)-2-{(2-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸苄酯；(S)-2-{(2,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-p-甲苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{(3,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{(2-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸苄酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸戊酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-p-甲苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-p-甲苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸苄酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸4-氟-苄酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸3-甲基-丁基酯；(S)-2-{(2,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸环己酯；(S)-2-{(2-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸环己酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-溴-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸环己酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸异丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸环己酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丁酸环己酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丁酸异丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2,2-二氟-乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2-氟-1-氟甲基乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸环丙基甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸环戊酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-(3,4-二氯-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸苄酯；以及(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2-氟-乙酯。17.权利要求16的化合物或其立体异构体，选自：(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·J·索菲亚，杜锦发，王培源，达纳帕兰·纳加拉特南，
申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US